化疗诱导的恶心和呕吐

化疗诱导的恶心和呕吐（ChemotherapyInducedNauseaVomiting，CINV）,Clinical pharmacy,内 容,Clinical pharmacy,CINV的发生机制,感觉、精神因素直接刺激大脑皮质通路导致呕吐，此类多见于预期性CINV,化疗药物及其代谢产物直接刺激化学感受器触发区( chemoreceptor trigger zone, CTZ) 神经递质+DA/H/5-HT3 /NK1受体,呕吐中枢位于脑干的小细胞性网状结构,刺激,传递,CTZ 位于脑干的最后区， 因它不被血脑屏障保护， 所以多种血液内的有毒物质可以作用于这里，再将信号传递到呕吐中枢而产生致呕吐作用。,迷走神经,大多数细胞毒药物均可刺激胃肠道粘膜, 引起粘膜损伤, 导致粘膜尤其是从胃到回肠粘膜上的嗜铬细胞释放5- HT, 与5- HT3 受体结合产生神经冲动,Clinical pharmacy,CINV的发生机制,导致呕吐的神经递质：多巴胺组胺乙酰胆碱阿片5- HT结合5- HT3 受体致吐，体内90%的5- HT 存在于整个胃肠的嗜铬细胞中（外周）P 物质结合NK- 1 受体致吐，P 物质与5- HT 共存于嗜铬细胞中, 此外还存在于脑干中与呕吐有关的两个重要部位即孤束核和最后区,Clinical pharmacy,呕吐的分类,Clinical pharmacy,CINV分类特点,急性CINV：指给予化疗药物后24 h以内发生的恶心呕吐，5 6 h达到高峰, 该类型恶心呕吐的程度常常最为严重。机制主要与肠嗜铬细胞释放5- HT 有关。迟发性CINV：指在给予化疗药物24 小时后出现的恶心呕吐。其中40% 50% 发生于化疗后24 48 小时, 有时可持续5 7 天, 其严重程度多较急性恶心呕吐轻, 但往往持续时间较长, 对患者营养状况及生活质量影响较大。其发生机制不太清楚, 与多因素有关, 包括P 物质介导, 血脑屏障破坏, 胃肠动力破坏及肾上腺激素分泌等因素。预期性CINV：条件反射所致, 常见于既往化疗恶心呕吐控制不良的患者。其特点是恶心呕吐发生于化疗前, 如患者看到或听到该化疗药物名称或嗅到该药气味时即可诱发恶心呕吐。爆发性CINV：爆发性CINV是指尽管已对患者进行了预防性处理，但其仍然发生了严重的恶心、呕吐，须行挽救性止吐治疗 难治性CINV： 难治性CINV是指患者在既往预防性和挽救性止吐治疗失败之后再次出现的呕吐。,Clinical pharmacy,CINV的影响因素,药物化疗药物致吐作用的强弱药物单次剂量用法既往化疗是否合理有效应用止吐药物等有关,CINV影响因素,非药物年龄、性别、酒精摄入耐受量、妊娠期呕吐程度和既往化疗恶心呕吐程度等。通常年龄较轻、女性、酒量差、既往妊娠呕吐反应重、既往CINV控制不良的患者，发生恶心、呕吐的风险增大。,Clinical pharmacy,苯达莫司汀白消安；美法仑替莫唑胺；卡铂阿扎胞苷； OXA柔红霉素；伊达比星；CPT-11；亚砷酸阿糖胞苷200MTX250阿米福汀300,AC方案达卡巴嗪氮芥,链脲霉素 BCNU250mg/m2DDP50mg/m2CTX1.5g/m2ADM60mg/m2EPI90mg/m2IFO10g/m2,5-FU ； MMC氟脲苷；米托蒽醌吉西他滨；培美曲塞阿霉素（脂质体）PTX ； DTX白蛋白紫杉醇依托泊苷；托泊替康阿米福汀300；50MTX250阿糖胞苷 100-200,CINV的影响因素药物,高致吐风险药物 (90%以上),中致吐风险药物（30%-90%）,低致吐风险药物（10%-30%）,静脉化疗药物,微致吐风险药物（10%）,氟达拉滨；硼替佐米 阿糖胞苷4mg/d）； 环磷酰胺（100mg/m2/d）;；替莫唑胺（75mg/m2/d）,微-低致吐风险苯丁酸氮芥；美法仑；羟基脲；巯嘌呤；甲氨蝶呤；卡培他滨；氟达拉滨；拓扑替康；依维莫司；雷那度胺 ；沙利度胺 ；吉非替尼；厄洛替尼；伊马替尼；达沙替尼；尼洛替尼；拉帕替尼；索拉非尼；舒尼替尼； 帕唑帕尼；凡德他尼；白消安（4mg/d）； 环磷酰胺（100mg/m2/d）；替莫唑胺（ 9) 中的药动学和临床数据尚缺, 因此在这些患者中使用需慎重,Clinical pharmacy,止吐治疗,发展史：1979-类固醇1981-大剂量甲氧氯普胺1983-大剂量甲氧氯普胺与类固醇并用1987- 5-HT3拮抗剂1990- 5-HT3拮抗剂与类固醇并用1993- 5-HT3与DA受体拮抗剂并用2003- 第二代5-HT3拮抗剂(帕洛诺司琼)、NK-1拮抗剂 帕洛诺司琼美国FDA2003年批准上市，2008年5月在中国上市，帕洛诺司琼软胶囊2010年7月在欧洲上市2011年7月中山大学张力教授在14届世界肺癌大会上报道了阿瑞吡坦三联方案治疗呕吐的III期临床研究。,Clinical pharmacy,肿瘤患者止吐治疗的基本原则,止吐治疗的目的在于预防恶心和呕吐；选择低剂量高效止吐剂 (口服静脉疗效相仿)；考虑止吐药物的不良反应；根据化疗方案、病人个体选择止吐药物；肿瘤患者可能有其他导致呕吐的病因（8种）；多药方案的止吐应以最强致吐药物为准；抑酸剂能够预防消化不良减轻呕吐；中度致吐化疗止吐2天，重度致吐化疗止吐3天；好的生活方式有助于减轻恶心呕吐。,Clinical pharmacy,急性及迟发性呕吐的治疗,静脉：化疗前,多拉司琼 100mg poOr 格拉司琼 2mg po /1mg po bid / 0.01mg/kg iv d1Or 昂丹司琼 16-24mg po/8-24mg iv d1)Or 帕洛诺司琼 0.25mg iv d1,地塞米松 12mg po or iv d1，8mg po d2-4地塞米松 12mg po or iv d1，8mg po d2，bid d3-4,阿瑞吡坦125mg po d1，80mg po d2-3Or 福沙吡坦 150mg iv d1Or福沙吡坦 115mg iv d1，阿瑞吡坦80mg pod2-3,Clinical pharmacy,中致吐风险化疗,静脉：Day1化疗前,多拉司琼 100mg poOr 格拉司琼 2mg po /1mg po bid / 0.01mg/kg iv d1Or 昂丹司琼 16-24mg po/8-12mg iv d1)Or 帕洛诺司琼 0.25mg iv d1,地塞米松 12mg po or iv d1,阿瑞吡坦125mg po d1 ，有需要的患者Or 福沙吡坦 115mg iv d1,任一前3药 d2-3,Clinical pharmacy,低微致吐风险化疗,静脉：低致吐风险化疗：化疗前 地塞米松 12mg po or iv d1 or 甲氧氯普胺 10-40mg po or iv or 丙氯拉嗪10mg po or iv d1 劳拉西泮0.5-2mg po or iv H2受体阻滞剂 or PPI微致吐风险化疗：无需常规预防止吐,Clinical pharmacy,口服化疗呕吐的预防,口服：高及中致吐风险化疗 化疗前开始并持续： 5-HT3受体拮抗剂： 格拉司琼 2mg po /1mg po bid Or 昂丹司琼 16-24mg 劳拉西泮0.5-2mg po or 舌下 抑酸剂低及微致吐风险化疗 出现恶心呕吐， 化疗前开始并持续： 甲氧氯普胺 10-40mg po or 丙氯拉嗪10mg po or 氟哌啶醇1-2mg 劳拉西泮 0.5-2mg po H2受体阻滞剂 or PPI,Clinical pharmacy,持续多天化疗的止吐,推荐的总原则如下：第一次使用具有中高度催吐反应者，每天化疗前都应给予5-HT3受体拮抗剂。对具有中高度催吐反应的化疗，每天应给予DXM 1次；对有可能引起严重延迟性呕吐反应者，化疗结束后予2-3天的DXM；化疗中已有皮质类固醇激素时就可不再使用DXM。对持续3天的化疗，化疗前给予帕洛诺司琼，可以代替每天给予的5-HT3受体拮抗剂。重复使用帕洛诺司琼0.25mg是安全的，增加剂量没有增加副反应。因此在持续多天的化疗中，为了提高止吐治疗的疗效，往往会重复使用。NK-1拮抗剂阿瑞吡坦可以应用于高度及延迟性致吐化疗。,Clinical pharmacy,爆发性呕吐的治疗,原则：在目前止吐治疗的基础上加用一种不同类别的止吐药物，若能有效控制恶心呕吐则可规律性应用。这些药物包括：1.苯二氮卓类：劳拉西泮0.5-2mg po or iv2.大麻素类：屈大麻酚5-10mg po 3hor 6h 一次 大麻隆1-2mg po bid3.吩噻嗪类：丙氯拉嗪25mg 12h一次 or 10mg po or iv 4h 6h 一次 异丙嗪12.5-25mg po iv4.5-HT3受体拮抗剂：多拉司琼 100mg po 每天 格拉司琼1-2mg po 每天/1mg po bid /0.01mg/kg iv 昂丹司琼 16mg po/iv 每天5.类固醇类：地塞米松 12mg po or iv 每天6.其他类别：氟哌啶醇0.5-2mg po iv 每4-6h 甲氧氯普胺10-40mg po or iv 每4-6h 奥氮平2.5-5mg po bid 东莨菪碱 每72h 1,Clinical pharmacy,爆发性呕吐的治疗,Clinical pharmacy,预期性呕吐的治疗原则,预防（每一治疗周期均采用最好的止吐治疗）行为治疗（放松及系统脱敏疗法、催眠及引导成像、音乐疗法）针灸及穴位按压特殊药物（阿普唑仑 0.5-2mg PO TID (