药物分析制剂分析

第七章,制 剂 分 析,药物制剂简介药物制剂分析的特点片剂和注射剂的分析复方制剂的分析练习与思考,本章内容,一、概述,药物制成制剂的目的是：1 、为了更好地发挥药物的疗效；2 、为了保证药物用法和用量的准确；3 、为了增强药物的稳定性；4 、为了药物使用、贮存和运输的方便；5 、为了提高药物的生物利用度；6 、为了降低药物的毒性和副作用。,1.药物制剂的分类,药物制剂按物质形态可分为：液体剂型：如溶液剂、糖浆剂、注射剂等半固体剂型：如软膏剂、凝胶剂等固体剂型：如丸剂、片剂、胶囊剂等气体剂型：如气雾剂、喷雾剂等按所含有效成分多少可分为：单方制剂：一种有效成分复方制剂：两种或两种以上有效成分,液体制剂,液体制剂是指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂。常用溶剂：水、甘油、二甲基亚砜（DMSO）乙醇、丙二醇、脂肪油等,常用附加剂,增溶剂：具增溶能力的表面活性剂，聚山梨酸酯类。助溶剂：多为低分子化合物，能与药物形成络合物，增加溶解度。防腐剂：防止微生物污染。对羟基苯甲酸酯类、苯甲酸及其盐类、山梨酸及其盐类等。矫味剂：包括甜味剂与芳香剂。蔗糖、桂皮糖浆、糖精钠、薄荷水、桂皮水等着色剂：天然色素如甜菜红、胡萝卜素、焦糖等，合成色素柠檬黄、胭脂红等。,液体制剂常见剂型,溶液剂 药物溶于溶剂中所形成的澄明液体制剂。如注射液糖浆剂 含药物的浓蔗糖水溶液（64.7%g/g）酊剂 药物用规定浓度乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制剂。搽剂 专供揉搽皮肤表面用的液体制剂。,不同给药途径用液体制剂,洗剂 专供涂抹、敷于皮肤的外用液体制剂。有消毒、消炎、止痒、收敛等局部作用。涂剂 用纱布、棉花蘸取后涂搽皮肤或口腔的液体制剂。大多数为消毒消炎药物的甘油溶液。滴鼻剂滴耳剂眼用液体制剂含漱剂,半固体制剂,软膏剂 药物与适宜的基质均匀混合制成具有适当稠度的半固体外用制剂。软膏处方例,水杨酸软膏【处方】水杨酸 50g 硬脂酸甘油酯 70g 硬脂酸 100g 白凡士林 120g 液状石蜡 100g 甘油 120g 十二烷基硫酸钠 10g 羟苯乙酯 1g 蒸馏水 480g【用法】本品用于治手足癣及体股癣，忌用于糜烂或继发性感染部位。,固体制剂的常见剂型,片剂 药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂，是应用最为广泛的剂型之一。颗粒剂 颗粒状制剂，可直接吞服或冲入水中饮服。胶囊剂 将药物填装于空心硬质胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成的固体制剂。,中国药典（2005年版）二部（21种）片剂 注射剂 酊剂 栓剂胶囊剂 软膏剂 眼用制剂 丸剂 植入剂 糖浆剂 气雾剂 膜剂颗粒剂 口服溶液剂 散剂 耳用制剂鼻用制剂 洗剂 搽剂 凝胶剂 贴剂,2. 制剂分析的内容,利用物理、化学或生物测定方法对不同剂型的药物进行检验分析，以确定被测的制剂是否符合质量标准。 与原料药的分析一样，药物制剂分析也主要包括鉴别，检查和含量测定三个方面。,符合质量标准的原料药,附加剂（赋形剂、稀释剂）,（稳定剂、防腐剂、着色剂等）,不同制剂,3.制剂分析的特点 （与原料药的区别）,维生素C 原料 制剂（片）性状 外观、熔点，比旋度 外观颜色鉴别 化学法，IR 化学法检查 溶液的澄清度与颜色 溶液的颜色 炽灼残渣 重量差异 铁，铜，重金属 崩解时限含量测定 碘量法 碘量法,制剂分析的特点（）,选定制剂的分析方法时，应根据剂型、附加剂的种类、药物的理化性质以及含量的多少，综合考虑。鉴别试验的专属性 药物制剂的鉴别可以参考原料药的鉴别方法，若附加剂不干扰鉴别试验，可采用与原料药相同的方法鉴别，如果附加剂对鉴别试验有干扰，则不能使用。如：IR通常只用于原料药的鉴别，而不能用于制剂的鉴别。醋酸甲羟孕酮原料药采用IR鉴别，而片剂采用TLC鉴别。,制剂分析的特点（）,检查项目不同 制剂分析中杂质检查主要是检查制剂在制备或贮存过程中带来的或产生的杂质。如：阿司匹林 “水杨酸”0.1% 阿司匹林片 “水杨酸”0.3%剂型方面的检查项目片剂：重量差异、含量均匀度、崩解时限等注射剂：装量差异、不溶性微粒等,制剂分析的特点（）,含量测定的复杂性 必须考虑辅料对主药含量测定的影响；对于复方制剂除考虑辅料影响外还要考虑主成分间相互干扰。如：盐酸氯丙嗪（含量测定） 原料：非水滴定法 片剂：UV法(测 254nm) 注射剂：UV法(测 306nm),制剂分析的特点（）,含量限度表示方法和范围不同制剂多以相当于标示量的百分含量表示。,原料药 制剂百分含量（%） 标示量的百分含量（）阿司匹林 99.0 95.0105.0VitB1 99.0(干燥品) 90.0110.0VitC 99.0 93.0107.0红霉素 920单位/g 90.0110.0,二、片剂分析,分类：普通片、包衣片、泡腾片、咀嚼片、口含片、舌下片等。常用辅料：稀释剂：淀粉、糖粉、糊精、糖醇类润湿剂：蒸馏水、乙醇粘合剂：淀粉浆、纤维素衍生物、明胶润滑剂：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉着色剂、矫味剂等等,片剂举例,复方乙酰水杨酸片【处方】乙酰水杨酸 268g 对乙酰氨基酚 136g咖啡因 33.4g 淀粉 266g淀粉浆（15-17%）85g 滑石粉 25g（5%）轻质液体石蜡 2.5g 酒石酸 2.7g制成1000片。,片剂分析项目,1.片剂的常规检查项目性状，如外观、硬度、耐磨性重量差异崩解时限含量均匀度溶出度释放度融变时限,凡检查含量均匀度的，则不再进行重量差异检查。,凡检查溶出度、释放度或融变时限的片剂，则不再进行崩解时限检查。,药典规定必查项目,性状检查,外观性状 片剂表面应色泽均匀、光洁，无杂斑、无异物，并在有效期内保持不变。硬度和脆碎度 反映药物的压缩成型性，对片剂的生产、运输和贮存带来直接影响。常用仪器有：片剂硬度测定仪、脆碎度测定仪。, 重量差异,按规定称量方法测得每片的重量与平均片重之间的差异程度。检查法：取20片检查，精密称定总重，和各片重量，比较每片重量和平均片重，并按片剂重量差异限度要求（表7-1）得出结论。规定：超出限度片2片 超出限度1倍片0片, 含量均匀度（）,定义：小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂等每片（个）含量偏离标示量的程度。检查法： 用规定的含量测定方法分别测定10片（个）药物，计算每片（个）的含量Xi，求得其均值 ，然后计算 A + 1.8 S =？,S = 标准差, 含量均匀度（）,（1） A + 1.80 S15.0,另取20片复试, 按30片计,A + 1.45 S 15.0,（若改变限度，则改15.0）,符合规定,不符合规定,符合规定,（2） A + S15.0,（3） A + 1.80 S 15.0, 且 A+ S 15.0,判定标准, 含量均匀度（）,凡检查含量均匀度的片剂不再进行重量差异检查, 崩解时限,定义：指口服固体制剂在规定条件下全部崩解溶散或成小于2.0mm的碎粒(或熔化、软化)所需时间的限度。检查法：取药片6片，用崩解仪检查各片在15min内的崩解情况。不同的片剂有不同的崩解要求（表7-2）。,自动崩解仪,不同片剂的崩解要求,素片 15薄膜衣片 30 (盐酸液)糖衣片 60肠溶衣片 =120完整(盐酸液) 60 崩解(缓冲液)含片 30泡腾片 5 有气体逸出,37, 溶出度,溶出度是指药物从片剂等固体制剂在规定的溶剂中溶出的速率和程度。主要用于难以溶解的药物。是一种模拟口服固体制剂在胃肠道里的崩解和溶出情况的体外试验法。中国药典收载了三种测定方法： 转篮法、浆法、小杯法,智能溶出仪, 释放度,释放度是指口服药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂以及透皮贴剂等在规定溶剂中释放的速率和程度。口腔贴片应检查溶出度或释放度；肠溶片、缓释片和控释片应进行释放度检查。, 融变时限,融变是指固体制剂在规定条件下融化、软化或溶散所需的时间限度。阴道片应进行融变时限检查。,凡检查溶出度、释放度或融变时限的片剂，则不再进行崩解时限检查。,2.含量测定,直接测定法当主药的量较大，辅料对其测定影响不大时，可直接测定。如碘量法测定安乃近片，亚硝酸钠法测定磺胺嘧啶片等。中国药典收录磺胺嘧啶片的【含量测定】：取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于磺胺嘧啶0.5g），照磺胺嘧啶含量测定项下的方法测定。, 常用辅料的干扰及排除,当辅料的存在对主药的测定有干扰时，应采取措施消除干扰后再进行测定。 糖类的干扰及排除淀粉、糊精、蔗糖、乳糖是片剂常用的稀释剂，其本身或水解产物具有还原性，能干扰氧化还原滴定，如高锰酸钾法、溴酸钾法等。,在含糖类附加剂片剂的含量测定时，应避免使用氧化性强的滴定剂，改用其他方法测定或分离除去干扰物质。 如维生素C片的含量测定时，用水和稀醋酸使主药溶解，过滤除去赋形剂，再用碘量法测定。,硬脂酸镁的干扰及排除（）,干扰配位滴定 在碱性条件下，Mg2+能与络合剂络合而干扰测定，此时可选用合适的掩蔽剂（如酒石酸、草酸等）以消除干扰。,OH-,干扰非水溶液滴定硬脂酸根离子能消耗高氯酸而使的测定结果偏高。为排除干扰，一般采用有机溶剂提取或换用其它方法测定含量。,硬脂酸镁的干扰及排除（）,药物,有机溶剂层：药物,有机溶剂提取,水层：硬脂酸镁,非水滴定,蒸干,改用其它方法测定含量。如UV法，硬脂酸镁无UV吸收。 原料药 片剂盐酸吗啡 非水滴定 UV盐酸氯丙嗪 非水滴定 UV,例,盐酸苯海拉明片的测定-酸性染料比色法 样品的处理：本品10片 去糖衣 精密称定 研细 片粉+水 溶解、稀释 滤过 续滤液 稀释 供试液。,含量测定应用示例,测定方法 AXmRW 标示量% = - 100% ARW标示量,三、注射剂分析,注射剂俗称针剂，是指专供注入机体内的一种制剂。其中包括灭菌或无菌溶液、乳浊液、混悬液及临用前配成液体的无菌粉末等类型。特点:药效迅速、作用可靠可用于不宜口服的药物和不宜口服给药的患者发挥局部定位作用制造过程复杂、生产费用较大、价格较高。,1. 注射剂的给药途径,皮内注射 用于过敏性试验或疾病诊断如青霉素皮试液静脉注射 药物需迅速发生疗效，能急救肌肉注射 用于不宜做静脉注射时，要求比皮下注射更快发生疗效。脊椎腔注射动脉内注射,2. 注射剂处方组分,注射用原料 生产前需做小样试制，各项检验合格后方可使用。注射用溶剂 注射用水、注射用油、其他（乙醇、丙二醇等）,自来水细过滤器电渗析装置或反渗透装置阳离子树脂床脱气塔阴离子树脂床混合树脂床,多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机热贮水器（80） 注射用水,原水处理,蒸馏制备,3. 注射剂主要附加剂,pH和等渗调节剂：缓冲剂、氯化钠、葡萄糖抑菌剂：苯甲醇、羟苯丁酯、三氯叔丁醇抗氧剂：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠稳定剂：肌酐、甘氨酸局麻剂：利多卡因、盐酸普鲁卡因增溶剂、润湿剂、乳化剂等,注射液处方示例,Vc注射液【处方】 维生素C(主药) 104g 依地酸二钠(络合剂) 0.05g 碳酸氢钠(pH调节剂) 49.0g 亚硫酸氢钠(抗氧剂) 2.0g 注射用水加至1000ml【用法】临床用于预防及治疗坏血病，并用于出血性疾病，鼻、肺、肾、子宫及其他器官的出血。 肌注或静脉注射，一次0.1-0.25g，一日0.25-0.5g。,4. 注射剂的一般质量要求, 无菌 成品中不得含有任何活的微生物 无热原 注射剂重要的质量指标 澄明度 不得有肉眼可见的浑浊或异物 安全性 必须经过动物实验 渗透压 要求与血浆的渗透压相等或接近 pH 要求与血液相等或接近，控制在49 安瓿的干燥和灭菌,5. 注射剂的一般检查项目, 性状 如颜色，状态等物理性状 注射液颜色与比色对照液比较，色差不超过规定色号1个色号。 装量 注射液及注射用浓溶液取样量 标示量2ml 取5支 2ml标示量50ml 取3支检查方法 用干燥注射器抽取检查，每支注射液的装量均不得少于其标示量。,5. 注射剂的一般检查项目, 装量差异 注射用无菌粉末 检查用5瓶，复查用10瓶。检查方法： 用失重法精密称定每一容器中内容物的重量，求出每瓶（支）的装量与平均装量。每瓶（支）的装量与平均装量相比较，应符合规定。（表7-3）如有1瓶（支）不符合规定，应另取10瓶（支）复查。,5.注射剂的一般检查项目（）, 可见异物 （澄明度检查） 注射液中的微粒注入人体后，较大的可能堵塞毛细血管形成血栓，微粒过多可形成静脉炎，或引起肉芽肿。 灯检法：用伞棚式装置检查（人工）取供试品，在黑色背景，20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合规定，除特殊品种外，不得有异物。 澄明度检测仪光散射法：用于灯检法不适用的品种（如用有色容器包装或液体色泽较深的品种） 不溶性微粒（可见异物检查符合规定后，10，25um）光阻法 显微计数法,5.注射剂的一般检查项目（）, 无菌检查 对直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂都需要进行灭菌或无菌操作。直接接种法：适用于大多数注射液的检查 方法：将供试品溶液接种于培养基上，培养数日后观察培养基上是否出现浑浊或沉淀，并与阳性对照品比较。如培养基中有1管显浑浊并确证有菌生长，判断供试品不合格。薄膜过滤法：适用于较大量的样品方法：取规定量供试品溶液经薄膜滤过器滤过后，接种于培养基上或直接用显微镜观察。,5.注射剂的一般检查项目（）, 热原 热原是指药品中含有的能引起体温升高的杂质。 家兔法：将一定剂量的供试品静脉注入家兔体内，在规定时间内观察家兔体温升高情况，以判定供试品种所含热原的限度是否符合要求。判断：三只家兔体温升高0.6，且温度升高总和1.4 ，则认为供试品的热原检查合格。 细菌内毒素利用鲎试剂和细菌内毒素的凝聚反应来检查。热原主要来源于细菌内毒素。,以上两项检查均为控制引起体温升高的杂质，检查时任选一种。,6.含量测定, 测定方法容量分析法 如碳酸氢钠注射液用酸碱滴定法测定、盐酸普鲁卡因注射液用亚硝酸钠滴定等紫外-可见分光光度法 如盐酸吗啡注射液高效液相色谱法 如盐酸苯海拉明注射液, 常用辅料的干扰及排除（）,抗氧剂的干扰及排除抗氧剂Na2SO3 NaHSO3 Na2S2O3 Na2S2O5 VitC干扰碘量法，铈量法，亚硝酸钠法，紫外吸收法等。对于含硫抗氧剂可采用：加入掩蔽剂法（丙酮、甲醛）, 常用辅料的干扰及排除（）,维生素C注射液中加入有NaHSO3作为抗氧剂，用碘量法测定时结果偏高，因此加入丙酮，使其与NaHSO3作用生成加成物，以消除干扰。,例,抗氧剂的干扰及排除,加酸分解法含硫抗氧剂可被强酸分解，产生SO2气体，经加热除去。 磺胺嘧啶钠注射液含有NaHSO3 ，采用重氮法测定时会消耗NaNO2，可加入盐酸加热使抗氧剂分解，再依法测定。加入弱氧化剂处理法加入H2O2或HNO3等弱氧化剂，使抗氧剂氧化成硫酸盐，以消除干扰。,例,抗氧剂的干扰及排除,利用主药与抗氧剂的紫外吸收的差异 盐酸氯丙嗪注射液用VitC作为抗氧剂，采用紫外法测含量时，VitC有干扰吸收，可药品与VitC的紫外吸收光谱差异，选择合适的波长进行测定，以消除干扰。 盐酸氯丙嗪 254nm，306nm VitC 243nm 中国药典测定波长为306nm,例,等渗溶液的干扰及排除,等渗调节剂氯化钠的存在，干扰银量法和离子交换法。如复方乳酸钠注射液中含有氯化钠，当用例子交换法测定含量时，必须先用银量法测得氯化钠的含量，然后再从离子交换法中所消耗氢氧化钠的体积中减去氯化钠所消耗的硝酸银体积，从而求得供试品中主药的含量。, 常用辅料的干扰及排除（）,溶剂油的干扰及排除 注射用植物油中杂质甾醇、三萜类有吸收，干扰测定。有机溶剂稀释法 如已酸羟孕酮注射液用甲醇稀释后用反相HPLC测定有机溶剂提取法 如黄体酮注射液用甲醇提取后用HPLC测定柱色谱法 如丙酸睾酮注射液的含量测定可采用柱分配色谱法处理溶剂水的干扰及排除 注射液含有大量水，干扰非水滴定。加热除去水分 （主药热稳定好）有机溶剂提取 （主药遇热易分解）,四、软膏剂分析,软膏剂： 药物与适宜的基质均匀混合制成具有适当稠度的半固体外用制剂。1.一般检查项目：性状 外观、状态等，应均匀、细腻具有适当粘稠性粒度 显微镜下观察，其粒子大小不得大于180um。装量 失重法检查每个装量、平均装量，并与标示量比较，符合规定。无菌 用于烧伤或严重损伤的软膏剂。微生物限度等检查,四、软膏剂分析,2.含量测定基质的干扰及排除滤除基质法溶剂提取法灼烧法柱色谱分离-分光光度法测定,总之，制剂的含量测定需考虑：主药的规格量辅料的规格量主、辅料的性质方法的选择（选专属性强的）,五、复方制剂分析,含有两种或两种以上有效成分的制剂，需考虑有效成分间的相互影响。主要分析途径：不经分离，直接测定 要求各成分互不干扰经适当处理或分离后测定 各成分间干扰较大,复方制剂分析示例（）,复方对乙酰氨基酚片的含量测定,例,有效成分 对乙酰氨基酚 阿司匹林 咖啡因 性 质 中性 酸性 弱碱性 水中不溶 水中不溶 溶于稀酸方 法 亚硝酸钠滴定法 氯仿提取中和滴定法 剩余碘量法,复方制剂分析示例（）,复方炔诺孕酮片的含量测定主要成分：炔诺孕酮 炔雌醇采用HPLC法测定色谱柱：ODS（十八烷基键