CADASIL

常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病cerebral autosomal dominant arteriopathy withsubcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL),南京医科大学附属江宁医院神经内科 韦存胜,概述,1955年Van Bogaertin首次报道先后发病的两姐妹“快速进展的类BingsWanger样病”1977年由Sourander等在瑞士发现类似病例1993年Tournier-Lasserve等将此病基因定位在19号染色体，与Notch3基因突变有关1993年Bousser等正式命名CADASIL2000年，谢淑萍等率先发现我国一家系中4例迄今为止，全世界共报道有500多个家系,脑小血管病,脂质透明样变性,小动脉硬化,淀粉样血管病,动脉粥样硬化,CADASIL,血管炎,小动脉硬化性,脑淀粉样血管病,遗传性小血管病,炎症免疫介导的小血管病,静脉胶原性疾病,其他,病因,病理,痴呆,中枢神经系统变性,其他,血管性痴呆,中枢神经系统感染,急性血管性痴呆亚急性或慢性血管性痴呆皮质下动脉硬化性脑病（Binswanger）CADASIL,阿 额尔 颞茨 叶海 痴默 呆病,无运动障碍,有运动障碍,帕金森病痴呆路易体痴呆亨廷顿病肝豆状核变性PSP脊髓小脑变性多系统萎缩,神经梅毒HIV朊蛋白病脑膜脑炎,代谢性疾病中毒性疾病癫痫脑外伤缺氧脑积水副肿瘤综合征抑郁症脱髓鞘疾病其他,发病机制,NOTCH3 基因突变所致的血管平滑肌细胞退行性变是CADASIL核心发病机制。NOTCH3 基因主要表达于动脉的血管平滑肌, 其编码一种跨膜蛋白, 这种跨膜蛋白兼有信号转导和受体功能。NOTCH3基因突变通过改变蛋白质的构像, 干扰配体与受体间的相互作用, 从而对平滑肌细胞产生影响。因为血管平滑肌细胞在脑血流量的自身调节以及维持脑部深穿支动脉灌注区域的灌注压中的作用很重要, 所以本病虽是一种系统性的动脉疾病, 但其主要表现为脑部的症状。,该病的发展是一个连续的过程，进展过程与年龄见上图,临床表现,影像学表现,1、脑白质疏松：CADASIL患者脑白质异常信号多对称分布，在MRI的T2像表现为大小不一的高信号，不累及弓状纤维，主要位于侧脑室周围和深部白质。其中对称出现在颞极的长T2信号病灶是该病MRI特征性改变和重要的诊断指标。2、多发性腔隙性脑梗死：腔隙性脑梗死可广泛存在于大脑皮层下白质、基底节、丘脑、外囊、胼胝体和脑干等部位。腔隙性脑梗死在基底节的出现率高达100，但出现在胼胝体和外囊等特殊部位的梗死灶更具有诊断价值。3、微出血：发生的比例在25-69之间，有研究发现40岁以上的CADASIL患者通常会出现颅内微出血，直径多5 mm，微出血部位由多到少依次为皮质和皮质下白质、脑干、丘脑、基底节和小脑。,影像学,表现为对称性的弥漫性大脑半球皮质下长T1 长T2 信号，以侧脑室旁白质及半卵圆中心为主，早期为散在的斑片状大小不等，晚期可以融合成片状。,此病的特征性改变是颞极白质T2的异常高信号。,病理改变,肉眼观察主要有以下表现: 脑组织轻度均匀的萎缩。侧脑室明显扩张。 切面可发现多发性的腔隙性坏死灶, 多见于顶叶、颞叶和额叶白质。脑室周围、皮质下的白质疏松。光镜下观察的主要表现: 脑内受累部位的小动脉内膜下纤维增生和透明样变性。内膜纤维素样坏死。内弹力层重叠和断裂。 炎性细胞在血管周围浸润和血管壁间水肿。电镜下可以观察到血管平滑肌细胞肿胀、变性, 或由弹力纤维取代, 内皮细胞肿胀, 形态不规则, 高密度染色质充满了细胞核, 微管发生聚集, 细胞间的紧密连接被破坏。CADASIL特征性病理学改变是皮肤小动脉平滑肌细胞外电子致密嗜锇颗粒(GOM )的沉积,电子显微镜评估皮肤小动脉的嗜锇颗粒不够敏感,假阴性率可高达50%。,诊断标准,(1)发病情况：中年起病,有显性遗传家族史,多无高血压、糖尿病、高胆固醇等血管病传统危险因素；(2)临床表现：脑缺血性小卒中发作、认知障碍或情感障碍等表现中的一项或多项；(3)头部MRI：大脑白质对称性高信号病炷,颞极和外囊受累明显,伴有腔隙性脑梗死肚；(4)病理检査：血管平滑肌细胞表面GOM,或Notch3蛋白免疫组化染色呈阳性；(5)基因检查： Notch3基因突变。满足前3条加4或5为确定诊断；只有前3条为可疑诊断；只有前2条为可能诊断。,鉴别-遗传性疾病,常染色体显性遗传的家族性皮层下血管性脑病这是一组原因不清楚的遗传性脑小血管病, 其发病年龄、临床表现、MRI改变与CADASIL类似, 临床表现包括步态异常、构音障碍、感觉运动缺陷及进行性痴呆。MRI显示脑白质大片多发低密度灶, 脑干、基底节和脑白质多发性腔隙性梗死 。病理大脑检查发现深穿通动脉的管壁增厚伴随玻璃样变、纤维化和内弹力板断裂, 中层平滑肌细胞变性。血管平滑肌细胞表面无GOM, 也无Notch3基因突变。,鉴别-遗传性疾病,隐性遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病(Maeda综合征)发病年龄比CADASIL略早, 多在25 30岁发病, 具有常染色体隐性遗传特点, 家族中有近亲结婚史, 患者多有秃头和腰痛症状, 出现进行性智能障碍、锥体束征及假性延髓麻痹。MRI检查可以发现脑白质多灶性或融合性病灶。病理检查发现严重的动脉硬化, 血管内膜纤维增生、中层玻璃样变、内弹力板分裂和肥厚, 导致管腔向心性狭窄。血管平滑肌细胞表面无GOM。,鉴别-遗传性疾病,显性遗传性颗粒型正染性脑白质营养不良该病和CADASIL具有相似的遗传特点、发病年龄、临床表现和MRI改变,出现进行性加重的痉挛性截瘫、延髓麻痹和痴呆, 伴随头痛。但一般病情发展迅速,眼底动脉无异常。MRI显示发现大脑前部为主的多灶性白质损害,并逐渐融合成片。病理改变特点是大脑白质弥漫性脱髓鞘。胶质细胞内出现膜性包裹的指纹体、板层体。血管平滑肌细胞无明显异常。,鉴别-散发性疾病,皮质下动脉硬化脑病, 又称Binswanger病多在中、老年人分散发病。临床特点为阶梯性发展的痴呆以及反复出现的脑卒中发作, 有长期严重的高血压病史。MRI检查可以发现脑室周围白质弥漫性损害, 也可以发现基底节、丘脑、脑干梗死改变, 一般没有双侧颞极的白质损害。外周血管病理检查可以发现高血压小动脉硬化导致的内膜肥厚, 但在血管平滑肌细胞表面无GOM,鉴别-散发性疾病,多发性硬化临床上常把CADASIL误诊为多发性硬化 , 而较少把多发性硬化误为CADASIL。多发性硬化多在青春期或成年早期分散发病, 病程进行性加重或出现缓解复发。我国患者多出现视神经和脊髓损害, 这些部位的损害在CADASIL非常罕见。MRI表现为中枢神经系统白质内多灶性损害, 进展期病灶增强MRI阳性, 一般不出现双侧颞极白质损害。90%的患者脑脊液出现寡克隆区带阳性。外周血管无异常改变。,治疗和预后,目前为止, CADASIL 没有根本的治疗方法。药物应用如下: 慎用抗血小板聚集药物。目前大多数学者不主张应用抗血小板聚集药物, 其原因是: a. 本病是非动脉粥样硬化性血管病变; b. 应用抗血小板聚集药物可能诱发本病患者脑出血; c. 应用抗血小板聚集药物不能减少脑缺血发作的次数或者防止脑梗死。,治疗和预后, 慎用血管平滑肌松弛药物。由于应用血管平滑肌松弛药物加重脑低灌注情况, 此类药物的应用需要进一步的研究。试用西洛他唑片被报道能有效提高患者脑血流量和脑血管舒缩反应性，干预缺血性卒中的发生与发展。可用乙酰唑胺。国外目前采取乙酰唑胺治疗本病, 患者需同时服用碳酸氢钠, 现在尚不能确定乙酰唑胺的长期疗效。预后：本病病情呈进行性加重, 患者的预后差, 平均的死亡年龄为( 55 11) 岁, 患者多死亡于发病后的20 年内。,典型病例,简要病史：先证者，54岁，汉族，安徽芜湖人。近6年有4次脑卒中发病史：2007年因突发双下肢无力就诊我院，急查头颅CT示双侧皮层下脑白质弥漫性微出血；患者2009年时突感右侧肢体无力并轻度构音障碍再次入院治疗，主治医生诊断其患有脑梗死；患者51岁时构音障碍逐渐严重，左侧肢体无力明显，同时家属诉患者开始出现进行性认识功能下降。半年前患者因一次意外跌倒再来就诊，患者精神障碍已较明显，例如冷漠、情绪不稳定等；患者始终未出现偏头痛。既往史：既往有吸烟史，但没有其他脑血管危险因素史。,典型病例,家族史：患者父母非近亲结婚，分别死于脑梗死和脑出血，大姐51岁时死于脑梗死，二哥50岁死于脑梗死，发病前的临床表现均与患者临床表现相似，唯一的妹妹47岁，健康生活。辅助检查：入院后MMSE评分24分，血常规、生化全套、免疫全套、输血前常规、血凝常规等血液检查均正常。除头颅磁共振检查外，其余检查（包括心电图、颈动脉超声、心脏超声、CTA）均基本正常。,典型病例-家系图,典型病例-影像学,双侧脑干和基底神经节多发腔隙性脑梗死。,典型病例-影像学,双侧颞极和外囊区典型的双侧对称融合白质高信号改变。,典型病例-影像学,矢状位T2WI像示脑胼胝体整体萎缩。DWI像发现半卵圆中心新的腔隙性梗死灶。,典型病例-影像学,显示脑干和基地神经节内微出血改变。,典型病例-影像学,MRA显示基本正常。,基因检测,K图显示错义突变（TG