幽门螺杆菌相关性胃病的研究进展

幽门螺杆菌相关性胃病的诊治研究进展,山东省滕州市中医医院 王洪京,引 言,国内外大量研究证明,HP是慢性胃炎(CG)、消化性溃疡(PU)形成与发展的主要致病菌。1990年悉尼召开的第九届世界胃肠病大会上,HP还被正式定为慢性胃炎的致病菌;此外，还发现HP与非溃疡性消化不良和胃癌发生有密切关系,被WHO列为第一级致癌物质。,引 言,有文献报道,在根除HP后,消化性溃疡的复发率可从70%80%降低为6%。HP在我国普通人群中的感染率为50%80%,在活动性胃炎患者中的检出率为71%94%。因此，清除HP的治疗对提高疗效有十分重要意义。,引 言,2005年瑞典卡罗林斯卡医学院，将2005年诺贝尔医学奖授予澳大利亚科学家巴里马歇尔和罗宾沃伦，以表彰他们发现了导致胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡的细菌幽门螺杆菌。,一、幽门螺杆菌的生物学特征,Hp是一种单极、多鞭毛、末端钝圆、螺旋形弯曲的细菌，有12 个微小弯曲，菌体长 24 m,宽 0.51.0 m，只有一条环状染色体。1997 年底已完成对 Hp 基因组全序列测定，其中约 2/3的基因可以在基因数据库查到功能基因，并可推测其可能的生物学功能，1/5 的基因功能未知，1/4 的基因为 Hp 特有基因。细菌常排列成 S 形或海鸥状、革兰染色阴性。,一、幽门螺杆菌的生物学特征,电子显微镜下菌体一端或两端可有多根带鞘鞭毛，运动活泼，通常在黏液层下面，黏膜上皮表面，呈不均匀的集团状分布。微需氧，生长时需二氧化碳，营养要求高，培养时需动物血清或血液，最适生长温度 37、PH 值为 68 时繁殖最为活跃，另外还需一定湿度（相对湿度98%），培养 36 天可见针尖状无色透明菌落。传代培养后可变成杆状或圆球体形。,一、幽门螺杆菌的生物学特征,生化反应不活泼，不分解糖类。过氧化氢酶和氧化酶阳性，尿素酶丰富，可迅速分解尿素释放氨，是鉴定该菌的主要依据之一。另外，具有碱性磷酸酶、DNA 酶、亮氨酰肽酶等也能与其他弯曲菌相区别。,二、幽门螺杆菌的流行病学特征及感染途径,Hp 的传播途径有粪-口、口-口、密切接触、医源性和动物源性等，感染有家族聚集现象。,二、幽门螺杆菌的流行病学特征及感染途径,饮用受污染的水，感染 Hp 的人与家人的密切接触、共餐，幼儿园、学校里儿童、学生之间的接触及吃路边摊位的不洁食品等，均可引起Hp 的传播。,二、幽门螺杆菌的流行病学特征及感染途径,人体受 Hp 感染后，病菌会长期潜伏在胃内，可无任何症状，有些患者会出现反复发作性腹痛、呕吐、缺铁性贫血、慢性胃炎、十二指肠溃疡等。经污染的内窥镜引起的Hp 医院感染已有报道。Hp 可以通过医源性传播目前已受大家重视，其中胃镜检查引起的Hp 医源性传播是重要途径。在检查Hp阳性病人后，用PCR法可发现61%胃镜表面和内道受Hp污染，活检钳污染更为严重，通过DNA指纹法的研究已经证实由于胃镜污染而感染Hp。,二、幽门螺杆菌的流行病学特征及感染途径,在发达国家和发展中国家的HP 感染率是不同的。发展中国家中，70%80%以上是儿童感染；而发达国家的儿童感染率很低，但40岁以上的成年人感染率在50%60%。20012004年我国19个省市39个中心的 Hp 流行病调查，结果显示，Hp 感染率为 40%90%，平均为59%。广东省Hp感染率最低，为42%，最高为西藏，为90%。儿童Hp感染率为25%59%，平均每年以0.5%1%的速度递增。,二、幽门螺杆菌的流行病学特征及感染途径,Hp感染率与经济状况、居住条件、文化程度、职业以及饮用水有关。经济状况差、居住拥挤、文化程度低，Hp感染率越高。农民的Hp 检出率高于城镇居民；饮用池塘、沟渠、河水者 Hp 的检出率高于饮用井水或自来水者；大学以上学历者 Hp的检出率低于中学以下者；农民、医务人员 Hp 的检出率显著高于工人、教师和干部。家庭成员多者 Hp的感染率高。但是否吸烟或饮酒其Hp感染率无统计学意义。,三、幽门螺杆菌与临床疾病（一）幽门螺杆菌与上胃肠道疾病,Hp 感染率在不同人群中各不相同，Hp 感染后临床结局的多样性提示了其致病机制的复杂性，Hp致病机制包括：Hp的定植、毒素引起的胃黏膜损害、宿主的免疫应答介导的胃黏膜损伤以及Hp感染后胃泌素和生长抑素调节失衡所致的胃酸分泌异常等，涉及炎症、免疫、泌酸、氧化等多方面，有毒力因子、细胞因子、自由基、毒力基因等多种 Hp 致病因子参与。Hp毒力因子很多,主要有尿素酶、带鞭毛的动力、黏附素、超黏附因子、脂多糖、磷脂酶 A 的过氧化氢酶。,三、幽门螺杆菌与临床疾病（一）幽门螺杆菌与上胃肠道疾病,这些毒力因子的作用并不能解释为什么 Hp 感染者会出现不同的临床表现。近期研究发现，Hp存在许多菌种变异，这些菌种变异决定了细菌的毒力和致病性。并发现了 Hp 毒力因子能产生局部致病作用与疾病发生有关。,三、幽门螺杆菌与临床疾病（一）幽门螺杆菌与上胃肠道疾病,Hp 菌株致病性的差异主要与其毒力基因型的多态有关。它们包括空泡细胞毒素基因（VacA 基因）和细胞毒性基因（CagA 基因）及毒性相关基因蛋白。最近研究认为, 菌株和宿主之间的多样性是由于多株菌株感染而不是单一菌株导致宿主体内的遗传多样化。,三、幽门螺杆菌与临床疾病（一）幽门螺杆菌与上胃肠道疾病,近年来, 对同一位点上基因多态性所导致的蛋白表达水平及活性的差异,逐渐成为 Hp 感染宿主临床结局的一种新解释, 随着疾病相关基因及基因表达水平的检出差异, 结合基因突变的方法, 相关基因编码蛋白的功能被进一步阐明, 一系列新的致病基因(BabA、SabA、OipA、DupA 等)逐渐被发掘出来, 这有利于阐明 Hp 的致病机制, 为 Hp 感染预后的判断及临床治疗提供新的有意义的指标。,三、幽门螺杆菌与临床疾病（一）幽门螺杆菌与上胃肠道疾病,1.Hp是慢性胃炎的重要致病因子慢性胃炎患者中，HP感染率超过95%，其感染率随着年龄增加而增加。2.Hp与胃癌发生相关(1)流行病学调查表明,Hp感染增加胃癌发生的危险性; (2)根除Hp可阻断或延缓胃黏膜萎缩和肠化进一步发展,但是否能逆转这两种病变尚需进一步研究；,三、幽门螺杆菌与临床疾病（一）幽门螺杆菌与上胃肠道疾病,(3)根除Hp可降低早期胃癌术后复发率;(4)单纯Hp感染可在蒙古沙土鼠中诱发出胃癌; (5)携带某些毒力基因的Hp可能与胃癌发生有更密切的关系 胃癌的发生是Hp感染、宿主及环境因素共同作用的结果,宿主白细胞介素-1等基因多态性与Hp感染后的胃酸状态及胃癌发生的危险性相关。,三、幽门螺杆菌与临床疾病（一）幽门螺杆菌与上胃肠道疾病,3. Hp是消化性溃疡的最重要致病因子HP的发现是消化性溃疡在发病机制及病因学上的革命，有学者甚至提出“没有HP就没有溃疡”、“没有HP就没有溃疡复发”。,三、幽门螺杆菌与临床疾病（一）幽门螺杆菌与上胃肠道疾病,4Hp是胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤重要的致病因素胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤在Hp高发区常见、多发。根除Hp可以治愈早期的胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤。染色体的分析提示胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的发生可能有遗传背景。,三、幽门螺杆菌与临床疾病（二）幽门螺杆菌与胃肠道外疾病,幽门螺杆菌感染作为胃、十二指肠疾病的最主要病因已得到医学界的首肯,并为人们所熟悉。但幽门螺杆菌感染与人类其他各系统相关疾病，如呼吸系统的慢性支气管炎；血液系统的自身免疫性血小板减少症、缺铁性贫血；心血管系统的原发性雷诺现象、原发性头痛、缺血性心脏病；免疫系统的自身免疫性甲状腺炎；其他疾病糖尿病、皮肤疾病、生长迟缓等可能存在一定的关系。,三、幽门螺杆菌与临床疾病（二）幽门螺杆菌与胃肠道外疾病,1.心脑血管疾病（1）冠心病早在HP被发现分离之前，就有学者认为冠心病可能与消化性溃疡有一定联系。1994年有人首次报到HP感染可能与冠心病的发生有关，认为HP感染可导致血清C反应蛋白和纤维蛋白原水平缓慢增高，诱导粥样斑块形成。,三、幽门螺杆菌与临床疾病（二）幽门螺杆菌与胃肠道外疾病,（2）心律失常有报道HP感染与房颤等心律失常有关，清除HP后心律失常消失。（3）脑血管疾病 有人通过超声检查，发现HP感染者颈动脉狭窄程度较非感染者重。目前认为HP可能单独或通过影响其危险因子的方式参与脑血管疾病的发生。,三、幽门螺杆菌与临床疾病（二）幽门螺杆菌与胃肠道外疾病,（4）偏头痛和原发雷诺现象有研究报道偏头痛及原发雷诺现象的患者HP感染率特别是高毒力菌株感染率较高，成功根除后部分患者症状获得缓解。,三、幽门螺杆菌与临床疾病（二）幽门螺杆菌与胃肠道外疾病,2.血液系统疾病（1）缺铁性贫血目前认为与HP感染关系最为肯定的是缺铁性贫血。（2）特发性血小板减少性紫癜和过敏性紫癜,三、幽门螺杆菌与临床疾病（二）幽门螺杆菌与胃肠道外疾病,3.呼吸系统疾病（1）慢性阻塞性肺疾病HP感染可能是导致COPD的独立危险因素。（2）支气管扩张有研究发现支气管扩张患者HP感染率较高。,三、幽门螺杆菌与临床疾病（二）幽门螺杆菌与胃肠道外疾病,4.自身免疫性疾病如干燥综合征、自身免疫性甲状腺炎等。5.皮肤病HP感染可能与多种皮肤病包括慢性荨麻疹、表皮瘙痒、多形性红斑等有关。,四、幽门螺杆菌感染处理中的临床问题,1Hp与非甾体抗炎药(NSAID)是消化性溃疡发生的两个重要的独立危险因素单纯根除Hp本身不足以预防NSAID所致的溃疡。初次长期使用NSAID前根除Hp可降低NSAID溃疡的发生率,使用NSAID过程中根除Hp不能加速NSAID溃疡的愈合。,四、幽门螺杆菌感染处理中的临床问题,2Hp与胃食管反流病(GERD)的关系仍无肯定的结论根除Hp与多数GERD发生无关,一般不加重已存在的GERD。研究表明,胃窦为主的Hp相关性胃炎病人胃酸分泌增加或无变化,但胃体为主的Hp相关性胃炎胃酸分泌减少。根除Hp后胃酸可恢复正常,胃黏膜炎症消退。,四、幽门螺杆菌感染处理中的临床问题,胃体为主的Hp相关性胃炎根除Hp后,发生GERD的危险性有可能会增加,但该型胃炎所占比例很小。Hp阳性的GERD病人长期服用质子泵抑制剂(PPI)可能会诱发或加重胃体黏膜萎缩,从而有可能增加胃癌发生的危险性。因此,Hp阳性的GERD应根除Hp治疗。,四、幽门螺杆菌感染处理中的临床问题,3Hp感染与功能性消化不良(FD)的关系仍未明确有活动性Hp感染的FD病人胃黏膜组织学检查几乎均有不同程度的慢性活动性胃炎,根除Hp可使绝大多数病人胃黏膜炎症消退,并降低胃癌前期病变发展成胃癌的危险性。但仅能使少部分病人的消化不良症状得到缓解。个别报道显示,胃黏膜炎症程度重或溃疡型FD根除Hp后症状缓解率较高。根除Hp的效益与费用相比利大于弊。,四、幽门螺杆菌感染的诊断,Hp感染的诊断标准原则上要求可靠、简单,以便于实施和推广。1.诊断方法:常用Hp检测方法的敏感性及特异性对比检测项目 敏感性（%） 特异性（%）现症感染的诊断方法 细菌培养 7092 100 组织学检查(银染) 9399 9599 尿素呼气试验（13C或14C）# 9099 8999 快速尿素酶试验# 7598 7098 粪便抗原检测 8996 8794曾经感染的诊断方法 血清Hp抗体 8899 8699注: #两者均为尿素酶依赖试验,四、幽门螺杆菌感染的诊断,2.诊断标准:(1)临床诊断:任1项现症感染诊断方法阳性可诊断为Hp感染。(2)科研诊断:细菌培养阳性或其他任两项阳性。血清Hp抗体单项检查可用于大样本流行病学调查。,四、幽门螺杆菌感染的诊断,3.根除Hp疗效判断:用于明确是否Hp根除的复查应在根除治疗结束至少4周后进行。建议选用非侵入性的尿素呼气试验或粪便抗原检查。如临床疾病有必要进行内镜复查,也可用胃黏膜活检标本检测Hp,此时应同时取胃窦、胃体黏膜检测。临床判断可仅用快速尿素酶试验;科研判断应再加另一基于活检标本的检查,两种方法均阴性可定为Hp根除。,五、Hp感染的治疗,Hp感染的治疗首先需确定根除治疗的适应证,实施根除治疗时,应选择根除率高的治疗方案,以免引起全国范围Hp及其他细菌对抗生素的普遍耐药性。,五、Hp感染的治疗,1.Hp感染治疗适应证HP根除指征Hp阳性的下列疾病 必须 支持 不明确消化性溃疡* 早期胃癌术后 胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤 有明显异常的慢性胃炎# 计划长期使用NSAIDs 部分FD (功能性消化不良） GERD 胃癌家族史 个人强烈要求治疗者 胃肠道外疾病 ,五、Hp感染的治疗,注:*无论活动或非活动,无论有无并发症。#明显异常:指合并糜烂、中-重度萎缩、中-重度肠化生或轻-中度不典型增生。重度不典型增生应考虑癌变。,五、Hp感染的治疗,2.推荐的根除Hp治疗方案推荐的根除Hp治疗方案药物及剂量 疗程一线方案PPI/RBC（枸橼酸铋雷尼替丁）(标准剂量)+ A(阿莫西林1.0 g)+C (克拉霉素0.5 g) 每天2次7 dPPI/RBC（枸橼酸铋雷尼替丁）(标准剂量)+ M(甲硝唑0.4 g)+C (克拉霉素0.5 g) 每天2次7 dPPI/RBC（枸橼酸铋雷尼替丁）(标准剂量)+ A(阿莫西林1.0 g)+F (呋喃唑酮0.1 g) 每天2次7 dB（铋剂）(标准剂量) + F(呋喃唑酮0.1 g)或M(甲硝唑04 g)+ C (克拉霉素0.5 g) 每天2次7 dB（铋剂）(标准剂量) + M(甲硝唑0.4 g)+T (四环素0.75或1.00 g) 每天2次14dB（铋剂）(标准剂量) + M(甲硝唑0.4 g)+A (阿莫西林0.5 g) 每天2次14d二线方案PPI(标准剂量)+B（铋剂）(标准剂量)+M(甲硝唑0.4 g每日3次)+T(四环素0.75或1.00 g) 每天2次7