泊洛沙姆188的应用

泊洛沙姆泊洛沙姆 188188 的应用的应用 泊洛沙姆 188 的应用 摘要 泊洛沙姆 188 是一种常见的高分子药用辅料 为非离子型表 面活性剂 具有较佳的乳化能力和安全性 因其独特的理化性质而 受到广泛关注 本文从化学结构 理化性质 质量标准 毒性及其 在制药和医学的应用方面对其进行综述 关键词 泊洛沙姆 188 理化性质 应用 泊洛沙姆 Poloxamer 是聚氧乙烯 聚氧丙烯共聚物的非专利 名 该类共聚物最早是由美国 Wyandotte 公司生产 德国 BASF 公司 生产的产品商品名为普流罗尼 Pluronic 中国药典 2000 年版 二部已收载 美国药典于 1985 年收载 根据聚合物中环氧乙烷和环 氧丙烷的配比 泊洛沙姆具有一系列不同分子量和含聚氧丙烯 聚 氧乙烯含量的品种 泊洛沙姆 188 即普流罗尼 F68 因其具有较佳 的乳化能力和安全性 受到广泛关注 一 化学结构 HO C2H4O a C3H6O b C2H4O c H 其中 a 80 b 27 c 80 平均分子量为 7680 9510 二 物理化学性质 泊洛沙姆为白色 蜡状的固体或无色液体 固体密度为 1 06g cm3 熔点 52 1 溶解性 在共聚物中 随着聚氧乙烯部分的增加 水溶性逐渐增大 泊 洛沙姆 188 易溶于水 甲苯 95 乙醇 不溶于丙二醇 2 昙点 泊洛沙姆水溶液加热时 由于大分子的水合结构被破坏以及形 成疏水链构象 发生起浊或起昙现象 氧乙烯部分分子量在 70 以 上的泊洛沙姆 即使浓度高达 10 在常压下加热至 100 例如 1 的 泊洛沙姆的昙点为 100 3 表面活性 泊洛沙姆为非离子型高分子表面活性剂 其表面活性亦于结构 有关 氧乙烯链段比例越大 HLB 值越高 在氧乙烯链段比例相同 的情况下 则共聚物分子量越小 HLB 值越高 泊洛沙姆 188 的 HLB 值为 16 有较强的表面活性 4 凝胶作用 泊洛沙姆 188 在浓度在 20 30 时形成凝胶 这种凝胶可以通 过加热其溶液然后冷却至室温 或者在 5 10 冷藏其水溶液然后 转移至室温环境下自然形成 循环加热或冷却可使凝胶发生可逆的 变化 但不影响凝胶的性质 这种凝胶化作用是泊洛沙姆分子间形 成氢键的结果 三 质量标准 1 中国药典 2005 年版 1 1 平均相对分子量 平均分子量 1000 7000 的应为标示量的 90 110 平均分子量为 7000 以上的应为标示量的 80 120 2 不饱和度 0 065 0 035 3 聚氧乙烯 81 8 1 9 4 重金属 不得大于 20ppm 5 砷盐 不得大于 0 0002 6 酸碱度 5 0 7 5 2 美国药典 28 版 2 1 平均分子量 7680 9510 2 不饱和度 0 026 0 008 3 聚氧乙烯 81 8 1 9 4 重金属 不得大于 20ppm 5 游离氧化乙烯 氧化丙烯 二噁烷 分别不得大于 1 g g 5 g g 5 g g 6 酸碱度 5 0 7 5 7 有机挥发物 氯仿 二氯甲烷 三氯乙烯应符合规定 中国药典标准的泊洛沙姆 188 只能作为口服用辅料 要作为 注射用辅料 必须对其进行进一步精制 四 毒性 泊洛沙姆具有很高的安全性 其毒性低 无刺激过敏性 无 抗原性 生物相容性好 化学性质稳定 不易引起溶血 泊洛沙 姆 188 的大鼠口服 LD50为 9 4g kg 大鼠静脉注射 LD50为 7 5g kg 3 小鼠口服 LD50为 15g kg 小鼠静脉注射 LD50为 7 7g kg 4 泊洛沙姆 188 在体内不被代谢 以原形由肾脏排出 在人类 静脉滴注泊洛沙姆 188 一小时后血药浓度达到最高 然 后保持在平稳状态 5 五 在医药领域中的常见应用 1 作为乳化剂 泊洛沙姆是目前使用在静脉乳剂中唯一合成的乳化剂 其中 泊洛沙姆 188 具有最佳乳化性能和安全性 是一种 O W 型乳化剂 常用浓度为 0 3 泊洛沙姆 188 常与磷脂合用 形成稳定的乳化 膜 以稳定乳剂和脂质纳米粒等给药系统的两相界面 6 以泊 洛沙姆 188 为乳化剂的乳剂 经热压灭菌 乳剂物理稳定性将受 到一定程度的影响 但泊洛沙姆 188 不一定使含药乳剂的制剂学性质提高 如王 浩等人对以泊洛沙姆 188 为助乳化剂制备双氯芬酸钠亚微乳的研 究中表明 相对于添加了泊洛沙姆 188 的双氯芬酸钠脂肪亚微乳 处方 未添加改乳化剂的处方具有更好的制剂学性质 7 2 作为增溶剂 作为非离子型表面活性剂 泊洛沙姆 188 可以通过形成胶束 增加难溶性药物的溶解度 其临界胶束浓度 CMC 经徐珊珊等 人测定为 1 6 1 7 即 1 74 10 3 1 85 10 3mol l 文献中 试验所测定值为 1 25 10 3mol l 8 在地西泮注射液中加入泊 洛沙姆 188 可以显著降低由于地西泮注射液接触血液后结晶产 生沉淀而引起的血栓性静脉炎 但是其对薄荷脑的增溶效果不如 聚氧乙烯氢化蓖麻油和吐温 80 9 泊洛沙姆 188 在植物化学中也有一定的应用 根据陶月红等 人的研究表明 泊洛沙姆 188 对脂溶性化感物质阿魏酸 香草醛 的增溶效果良好 在安全浓度范围内不但可以使阿魏酸 香草醛 完全溶于水中 雨水形成稳定的体系 在实验过程中不沉淀 不 析出 满足准确定量考察化感物质的活性的需要 而且因其具有 较高的安全性 在较广的浓度范围内不会对受体植物产生影响 因此可以避免试验中因添加助溶剂而产生假阳性结果现象的产生 10 3 增加药物溶出度 固体型号的产品可以作为固体分散体的载体 在固体分散体 中 泊洛沙姆 188 提高了药物的润湿性 提高了内在溶解度 从 而改变药物内在溶出速率 11 如以溶剂 熔融法制备泊洛沙姆 188 为载体的环孢素 CsA 固体分散体 药物溶解度和溶出度 随着 F68 的比例增加而增大 固体分散体和物理混合物 60 分钟 的累积溶出百分率分别为 99 32 和 75 41 且二者无相互作用 12 但单独使用泊洛沙姆 188 对于吲哚美辛胶囊剂的溶出速率不 如单独使用 PEG 10000 当二者与 PVP k30 以 1 1 1 的比例混 合后 溶出速度优于任一载体单独使用 13 采用熔融或溶剂法制备固体分散剂 可大大提高难溶性药物 口服制剂的溶出速率和生物利用度 是比较理想的速效固体分散 剂得载体 例如以泊洛沙姆 188 为载体制备多烯紫杉醇固体分散 体 可以显著提高多烯紫杉醇的溶出度 且随着载体量的增大其 溶出加快 同时试验表明在给大鼠口服给药后 多烯紫杉醇的生 物利用有了很大程度的提高 但机制并不明确 14 泊洛沙姆 188 为载体制备的番茄红素 15 姜黄素 16 尼群地平 17 奥沙普秦 18 也可见相似的现象 4 作为基质 高分子量的亲水性泊洛沙姆水溶性栓剂 亲水性软膏 凝胶 滴丸剂等的基质材料 在口服制剂中 主要利用水溶性泊洛沙姆作 为增溶剂及乳化剂 其增加药物的溶出速度和体内吸收的作用可能 是泊洛沙姆润湿 增溶以及减缓胃肠蠕动 延长吸收时间的综合作 用结果 5 在液体药剂中作为增稠剂 分散剂 助悬剂 还可以用作为蛋白 质分离的沉淀剂以及消泡剂等 6 作为吸收促进剂 一方面由于泊洛沙姆 188 使肠道蠕动变慢 药物在胃肠道滞留 的时间增长 吸收增加 从而能提高口服制剂的生物利用度 另一 方面 其与皮肤相容性佳 增加皮肤通透眭 可以促进外用药制剂 的吸收 19 浓度为 5 的泊洛沙姆 188 可有效改善淋巴卡维地洛 固体脂质纳米粒的吸收 从而提高其口服生物利用度 20 6 在医学方面用途 洛沙姆 188 可以抑制血栓的形成 影响血液流变学的活动 细 胞膜密封 吞噬细胞的活化 刺激的吞噬功能和超负离子产生 和 中性粒细胞脱颗粒 5 预防成年人骨骼肌坏死 泊洛沙姆 188 还 可以治疗脑损伤 研究表明泊洛沙姆 188 可以减少大鼠由于试验性 脑损伤所引起的炎症及组织损伤 在其他试验模型中也有证据表明 其可以对抗组织损伤 其保护机制可能涉及表面活性剂对氧化的应 激性和炎症反应的影响 21 此外泊洛沙姆 188 还可以提高细胞存 活率 研究证明静脉注射单一剂量的泊洛沙姆 188 可以通过建立完 整的循环从而有效的恢复受损的组织 洛沙姆 188 可以稳定由于多 种原因引起的细胞膜缺陷 22 另外 SANDRA B CADICHON 等人对大鼠的研究表明单剂量的泊洛 沙姆 188 可以对抗出血后早期神经元损伤 但对长期出血所导致的 神经元损伤没有效果 但是每天给予泊洛沙姆 188 可能可以产生长 期 有效的神经元保护作用 23 其机制可能与泊洛沙姆 188 可抑 制 NF B mRNA 的表达有关 24 六 结论 泊洛沙姆 188 具有优良的性能 良好的安全性 会在今后得到 更好的发展 参考文献 1 国家药典委员会 中华人民共和国药典 二部 北京 化学工业 出版社 2005 903 904 2 吴刚 泊洛沙姆 188 Poloxamer188 对神经细胞保护作用的试 验研究 汕头大学硕士学位论文 2008 3 刘红霞 药用辅料速查手册 北京 化学工业出版社 2007 196 4 崔福德 药剂学 第 6 版 北京 人民卫生出版社 2008 268 5 Safety Assessment of Poloxamers 101 105 108 122 123 124 181 182 183 184 185 188 212 215 217 231 234 235 237 238 282 284 288 331 333 334 335 338 401 402 403 and 407 Poloxamer 105 Benzoate and Poloxamer 182 Dibenzoate as Used in Cosmetics International Journal of Toxicology 2008 27 Suppl 2 93 128 6 王猛 张钧寿 周建平 注射用辅料泊洛沙姆 188 药学临床与研究 2007 15 1 10 13 7 王浩 顾吉晋 邓英杰 以泊洛沙姆 188 为助乳化剂制备双氯芬酸 钠亚微乳的研究 中国药房 2008 19 25 1965 1967 8 徐姗姗 史新元 艾路 表面活性剂泊洛沙姆 188 临界胶束浓度 的模拟计算 世界科学技术 中医药现代化 2008 10 5 126 129 9 孙雅梅 几种适合于眼药中使用的非离子表面活性剂对薄荷脑增 溶能力的比较 齐鲁药事 2006 25 3 171 172 10 陶月红 张昭 张本刚等 泊洛沙姆 Poloxamer 在脂溶性化感 物质生物检测中的应用 武汉植物学研究 2008 26 5 533 539 11 Rina J Chokshi and Hossein Zia Improving the Dissolution Rate of Poorly Water Soluble Drug by Solid Dispersion and Solid Solution Pros and Cons Drug Delivery 2007 14 33 45 12 柳晨 吴君华 张元星 环孢素一泊洛沙姆 188 固体分散体的体 外评价 中国临床药学杂志 2005 14 6 332 335 13 王君君 赵会英 赵一鸣等 热熔挤出技术制备吲哚美辛速释胶 囊 中国药业 2008 17 15 47 49 14 陈洁 邱利焱 胡敏新 多烯紫杉醇固体分散体的制备和体外研 究 中国药学杂志 2007 42 22 1717 1722 15 吕文莉 戎飞 平其能 番茄红素 泊洛沙姆 188 固体分散体的制 备及溶出度和生物利用度研究 中国药科大学学报 2009 40 6 514 518 16 黄秀旺 许建华 吴国华 姜黄素固体分散体的制备及体外溶出 特性 福建中医学院学报 2008 18 5 30 33 17 赵艳花 傅红兴 李校墅 尼群地平 泊洛沙姆 188 固体分散体 的制备 温州医学院学报 2007 37 6 591 592 18 廖晓燕 瞿玮 肖玉秀 奥沙普秦固体分散体的相关研究 广州 2006 年第 6 届中国药学学术年会论文集 19 吴刚 泊洛沙姆 188 的研究进展 中国现代医生 2008 46 12 48 49 20 Baboota Sanjula Faisal Md Shah Ali Javed Effect of poloxamer 188 on lymphatic uptake of carvedilol loaded solid lipid nanoparticles for bioavailability enhancement Journal of Drug Targeting 2009 17 3 249 256 21 Hitesh R Patel1 Rakesh P Patel1 M M Patel Poloxamers A pharmaceutical excip