急进性肾小球肾炎

急进性肾小球肾炎Rapidly Progressive Glomerulonephritis, RPGN,北京大学肾脏病研究所暨第一医院肾内科赵明辉,急进性肾炎综合征,急性肾炎综合征血尿蛋白尿水肿高血压肾功能急剧坏转（半年内达到尿毒症）早期出现少尿、无尿,新月体性肾炎（毛细血管外增生性肾小球肾炎）,诊断标准50%的肾小球有新月体形成肾小囊受累面积达50%以上新月体类型细胞性细胞纤维性纤维性,发病率,美国：1/1,000,000我国不详，北京大学第一医院肾内科80年代20例90年代100例,赵明辉等。中华肾脏病杂志 2001;17(5):10-13,分类,原发性肾小球疾病原发性新月体性肾炎在其他原发性肾小球疾病基础上发生的新月体性肾炎感染相关疾病多系统疾病药物相关,免疫病理分型,三型分类法抗GBM抗体型免疫复合物型少免疫沉积型,五型分类法单纯抗GBM抗体型免疫复合物型少免疫沉积型且ANCA阳性抗GBM抗体和ANCA同时阳性少免疫沉积型且ANCA阴性,两种分类法的关系,免疫病理分型,Falk RJ et al. Primary Glomerular Disease. In Brenner 17(5):10-13,决定预后的因素,病理指标新月体多少或数目新月体类型肾间质病变临床指标少尿、无尿肾功能损伤程度自身抗体ANCA抗GBM抗体,抗GBM病,抗GBM病的背景里程碑,1919年由Goodpasture首先报道1例18岁男性病人，发烧、咯血、急性肾衰竭1967年Lerner等发现抗GBM抗体1984年Wieslander等发现(IV)NC1为主要靶抗原1995年Kalluri等发现3(IV)NC1为主要靶抗原,定义与临床类型,循环中或脏器中沉积了抗GBM抗体单纯肺出血RPGN I型Goodpasture病新月体性肾炎系膜增生性肾小球肾炎,发病率,发病率：1/百万RPGN中占10%-20%肾小球肾炎中占1%-2%单纯肺出血？我国发病率不详北京大学病例逐年上升发病率变化？认识和检测水平提高？,免疫病理分型,Falk RJ et al. Primary Glomerular Disease. In Brenner 17(5):10-13,病 因,病因不清，环境因素造成GBM抗原的暴露？起病前有上感样症状：20%-60%流感病毒A2？碳氢化合物-诱发或加重因素？汽油、柴油有机溶剂，油漆发胶杀虫剂强氧化剂如次氯酸装修,易感因素,吸烟抗GBM抗体阳性者吸烟率稍高？发生肺出血机会大？造成肺泡内皮细胞通透性升高，抗原暴露？遗传易感性孪生子发生率高，家族聚集现象HLA-DR2HLA-DRB1*1501HLA-DR15,发病机制,抗GBM抗体直接参与致病抗体滴度与病情平行？动物模型以肾小球基底膜成分为抗原注射抗GBM抗体直接转移试验移植肾复发Alport综合症肾移植后,抗GBM抗体的靶抗原,肾小球基底膜IV型胶原3链非胶原区1（ 3(IV)NC1 ）主要存在于GBM和TBM肺基底膜其它：眼、主动脉、脉络丛、耳蜗和神经肌肉接头等,GBM结构示意图,临床表现,两个发病高峰21-30岁和51-70岁，性别差异？起病多隐匿尿毒症发作或咯血多系统损害少见高血压轻多表现为RPGN,临床类型,单纯肺出血RPGN I型Goodpasture病新月体性肾炎系膜增生性肾小球肾炎,肺出血,72%-94%有肺出血50%-80%的患者在肾炎之前伴发症状呼吸困难：44%-72%咳嗽：18%-41%吸烟可能诱发肺出血肺出血有利于早期诊断？致死原因之一,年轻男性，抗GBM抗体阳性，吸烟后第二天发生肺出血,年轻男性，抗GBM抗体阳性，吸烟后第二天发生肺出血，窒息死亡，尸解示肺泡出血，肺泡间隔炎症细胞浸润，含铁血黄素细胞阳性,抗GBM抗体合并ANCA,发生率20%-35%临床表现可类似小血管炎ANCA阳性者应注意查抗GBM抗体治疗反应和预后取决于抗GBM抗体,北京大学41例抗GBM抗体阳性患者分析,赵明辉等, 中华内科杂志, 2001:40(5):316-320,治疗前,治疗后,王xx，F/21，病史2个月，发烧、关节痛，大咯血。C-ANCA/PR3-ANCA阳性、抗GBM抗体阳性,肾功能正常的抗GBM抗体阳性患者,可达15%-36%表现为Goodpasture病肺出血轻重不等肾受累多表现为镜下血尿,肾活检为轻度系膜增生性肾小球肾炎抗GBM抗体多滴度低, 阴转快.疗效肯定可能为早期表现?,3例肾功能正常的抗GBM病,崔昭等。肾脏病透析与移植杂志 2003；12（3）：211-214,实验室检查,血尿、蛋白尿，NS不常见GFR进行性下降ANCA阳性（1/4-1/3）贫血78-100%30% ASO, 但无链球菌感染证据 早期抗GBM抗体阳性,抗GBM抗体检测,直接免疫荧关法需要肾活检敏感性和特异性差不客观间接免疫荧关法新鲜冰冻肾组织敏感性和特异性差不客观ELISA法GBM可溶性抗原人或牛 (IV)NC1牛3(IV)NC1,刘娜等。中华肾脏病杂志，1998,14：292-295丁焦生等。中华医学杂志 2001；81(14)：863-865辛岗等。北京大学学报（医学版）2003;35(5):494-498,纯化牛 (IV)NC1作为靶抗原,替代正常人GBM可溶性抗原进一步分离纯化 (IV)NC1, (IV)NC1, (IV)NC1,50kD25kD,辛岗等。北京大学学报（医学版）2003;35(5):494-498,病理学检查,光镜：新月体, 无细胞增生, GBM破坏电镜：GBM和Bowman capsule断裂荧光：IgG+/-C3线样沉积约50%不典型病情严重发生在其他肾小病基础上抗体滴度依赖,多数肾小球受累新月体类型比较均一,崔昭等。临床内科杂志。待发表Cui et al. Clinical Nephrology Submitted,直接免疫荧光形态,GP-IgG,RPGN-II-IgA,新月体形成,治 疗,首选强化血浆置换 24升/天或隔日，血浆或5%白蛋白多14次后抗体转阴肾穿前应用新鲜冷冻血浆以避免出血副作用：血液制品传播疾病,治疗,MP冲击0.5-1.0/d，连续或隔日3次副作用：水钠潴留，高血压，高血糖强的松：1mg/kg/d，6-8周CTX：50mg bid-6-8g,预后,在RPGN中预后最差, 多发展至ESRD肺出血可以危及生命较以肾脏首发预后好？ 停止血浆置换的指征少尿血肌酐600mol/L肾活检85%以上肾小球受累肾移植指征抗GBM抗体转阴后半年,北京大学肾脏病研究所,94/105例预后分析5例完全缓解12例部分缓解77例无效决定预后的因素血肌酐水平是否先出现肺出血抗体滴度少尿无尿新月体多少,崔昭等。临床内科杂志。待发表Cui et al. Clinical Nephrology Submitted,目前改善患者预后的重点,早期诊断及时检测抗GBM抗体重视肺出血的患者合并或不合并肾损害及时检测抗GBM抗体及时开展血浆置换疗法,少免疫沉积型新月体性肾炎Pauci-immune crescentic glomerulonephritis,临床特点,发病率发达国家最为常见的新月体性肾炎我国也不少见多为小血管炎所致50%-90%为ANCA阳性MPO-ANCA或PR3-ANCA临床可多系统受累老年多见，但可见于任何年龄,系统性血管炎命名分类（Chapel Hill， 1994）,大血管巨细胞（颞）动脉炎Takayasu动脉炎中血管结节性多动脉炎（经典型结节性多动脉炎）Kawasaki 病小血管韦格纳肉芽肿病（Wegeners granulomatosis, WG）变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss syndrome, CSS）显微镜下型多血管炎（Microscopic polyangiitis, MPA）过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192,ANCA阳性小血管炎,西方国家最常见的自身免疫性疾病之一英国：发病率仅次于RA我国：不少见北京大学肾脏病研究所近7年共新诊断500例,小血管炎肾损害临床表现,血尿、蛋白尿急性肾衰竭可缓慢发生可为急进性肾炎多为非少尿性免疫病理和电镜微量或阴性光镜肾小球：袢坏死和新月体性肾炎，多新旧不等小动脉纤维素样坏死少见,肺受累的表现,咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难胸片阴影、结节和空洞易误诊为感染、肿瘤和结核弥漫性肺泡毛细血管炎肺大出血可导致窒息易误诊为感染、肺水肿,F/68，病史4个月，发烧、咳嗽、痰中带血。诊为“支扩”、“肺间质纤维化”,头颈部受累的表现,眼色素膜炎、结膜炎、视网膜炎，球后视神经炎“红眼病”、畏光流泪、视力下降和眼球突出耳渗出性中耳炎：耳鸣，听力下降，鼓膜穿孔，外耳道溢液（脓）鼻鼻炎，副鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大脓性或血性分泌物，鼻出血，鼻痂，鞍鼻咽喉咽鼓管炎，声门下狭窄耳痛，呼吸困难，声音嘶哑,胡xx，M/31，”WG”12年,鼻窦中大量软组织填充,胡xx，M/31，”WG”12年，“声门下狭窄”,声门下气管内纤维组织形成，气道狭窄,听力图,左耳聋、右耳高频区听力下降,眼受累表现为“红眼病”,其他脏器受累,外周神经系统多发性单神经炎感觉过敏、迟钝关节肌肉痛皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑消化道-食道炎，溃疡，出血前列腺炎，睾丸炎,外周神经炎和肌肉萎缩,正常腓肠神经x200,腓肠神经内小动脉炎x200,有髓神经纤维变性、崩解x400,正常腓肠神经x400,董x，M/40，因腹痛、尿淀粉酶高诊为“胰腺炎”，但血淀粉酶正常。后出现镜下血尿、肾病综合征。肾活检为局灶坏死性肾小球肾炎,应用激素前胃镜检查为食道炎、胃炎,应用强的松后2.5个月复查胃镜正常,临床应怀疑ANCA相关小血管炎,中老年，较重的全身炎症反应发热、乏力、体重下降多系统受累肺、肾、关节肌肉、皮肤眼、耳、鼻、神经系统肺肾综合征久治不愈的肺部炎症与出血、肾功能下降不平行的贫血活检有小血管炎pANCA/抗MPO抗体或cANCA/抗PR3抗体同时阳性,确诊手段,IIF-ANCA荧光形态,药物引起的ANCA阳性性血管炎及其靶抗原,常见药物丙基硫氧嘧啶（PTU）肼苯哒嗪普鲁卡因酰胺其它临床表现类似系统性小血管炎,PTU诱发ANCA及小血管炎,郭晓慧等。中华医学杂志2003；83（11）：932-935,徐旭东等。 中华内科杂志 2002; 41（6）：404-407,何xx，F/20，甲亢2年余，应用PTU治疗，6个月前发现贫血Hb9.9g/L, 5个月前心慌、突眼加重，PTU加量至300mg/d，后出现关节痛、皮疹。2个月前发烧，咳嗽、咯血，血尿和蛋白尿，Hb最低为3.5g/L，不能走动。后出现“眼红”，耳堵、听力下降。发病以来体重下降4kg,2002-12-12 入院,2002-12-8,2002-12-11，入院前1天,肾活检：局灶坏死性新月体肾炎,2002-12-13，入院后1天,2002-12-16，入院后4天,李x，F/76，PTU引起的ANCA阳性血管炎，肺间质纤维化。治疗前后CT的变化,治疗前后肺通气功能的变化（1个月）,PTU 可引起 ANCA 阳性系统性小血管炎PTU 引起的 ANCA为多克隆，滴度高停用 PTU或应用免疫抑制治疗可达到临床缓解，ANCA滴度下降，但可长期阳性,徐旭东等。 中华内科杂志 2002; 41(6):404-407,郭晓慧等。 中华医学杂志 2003: 83(11):932-935,治 疗,诱导治疗：3-12个月维持治疗：1-2年不推荐单独应用糖皮质激素,2003 UpToDate 6/03,诱导治疗：糖皮质激素和CTX,强的松剂量：1mg/kgd10-15mg/d 维持 0.5-1 年CTX口服：2-3mg/kg d 静点：0.5-1.0g/m上述剂量直到病情缓解months to one to two years,2003 UpToDate 6/03,诱导治疗：预防卡氏肺孢子虫感染,TMP-SMX：复方新诺明Trimethoprim：甲氧苄啶Sulfamethoxazole：磺胺甲恶唑，新诺明激素合并细胞毒药物的小血管炎患者推荐应用推荐小剂量维持One double-strength tablet Tiw,2003 UpToDate 6/03,甲基强的松龙（MP）冲击疗法,肺出血 小动脉/或袢坏死新月体性肾小球肾炎MP 7-15mg/kgd (0.5-0.8/d) X 3, 1-3个疗程注意副作用：高血压，高血糖和水钠潴留,指征,方案,血浆置换疗法（PE）,合并抗GBM抗体急性肾衰竭依赖透析肺出血,2003 UpToDate 6/03,维持治疗,Azathioprine2mg/kg/d糖皮质激素: 小剂量或停用,2003 UpToDate 6/03,其它细胞毒药物,霉酚酸酯 (MMF)多用于维持治疗1.5-2.0g 半年, 0.75-1.0g 半年来氟米特已经用于维持治疗20-30mg/d,终末期肾率患者的治疗,透析只要有肾外活动病变，还应积极治疗肾移植控制活动病变后可移植ANCA滴度不影响移植肾存活,免疫复合物介导的新月体性肾炎,免疫复合物性新月体型肾炎的疾病构成,Falk RJ et al. Primary Glomerular Disease. In Brenner 17(5):10-13,临床表现和实验室检查的特点,临床表现特点由多种不同疾病组成中年多在新月体性肾炎中肾病综合征多见（45%）实验室检查特点ANA、C3、冷球蛋白()、IC()。ANCA和抗GBM抗体阴性,肾活检病理学特点,光镜新月体性肾