沙利度胺在风湿病治疗中的应用侯宏理

沙利度胺在风湿病治疗中的应用,侯宏理,反应停事件回放,1957年德国制药商Richardson-Merrell公司将沙利度胺作为一种新镇静剂药、非处方用安眠药同时在欧洲、南美以及加拿大等国上市具有低毒、无依赖性，又不像巴比妥酸盐可用于自杀，同时还可用于减轻孕妇在怀孕初期的呕吐反应等优点1960年以Kevadon为商品名申报美国FDA，由新任职的Frances Kelsey负责审批，她注意到反应停对人有非常好的催眠作用，但动物试验的催眠效果却不明显是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应？有关该药的安全性评估几乎都来自于动物试验，是否可靠？,凯尔西还注意到有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者会感到手指刺痛该药是否对孕妇也有副作用，是否会影响到胎儿的发育？Merrell答复说，已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题, 但凯尔西坚持要有更多的研究数据，这引起了Merrell的不满，对她横加指责和施加压力 1961年澳大利亚产科医生威廉麦克布里德在Lancet上报告他接生的产妇中，有许多人产下的婴儿患有一种很罕见的畸形（海豹胎），而这些产妇都曾经服过反应停实际上这时欧洲和加拿大已经发现了8000多名海豹肢症婴儿，麦克布里德第一个把他们和“反应停”联系起来,反应停事件回放,1961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回，梅里尔公司也撤回了申请，经过长时间的法律较量，研发“反应停”的德国公司同意赔偿12000例受害者的损失 梅里尔公司在申请前的确研究过“反应停”对怀孕大鼠和孕妇的影响，但大鼠体内缺少把“反应停”转化成有害异构体的酶，不会引起畸胎，“反应停”的副作用则发生于妊娠前3个月，即婴儿四肢形成的时期，而梅里尔公司所试验的孕妇都是怀孕后期麦克布里德成了澳大利亚的英雄，顶住制药公司的压力的凯尔西则成了美国的英雄，为表彰她以一人之力避免成千上万的畸形婴儿在美国诞生，肯尼迪总统于1962年8月2日授予她总统勋章,反应停事件回放,美国国会在1962年通过法案强化药物管理，授予FDA更多的权力，要求新药在获准上市前必须经过严格的试验，提供药物副作用和中长期毒性的数据，必须对至少两种怀孕动物进行致畸性试验 就在“反应停”声名狼藉之际，一名以色列医生偶然发现“反应停”对麻风结节性红斑有很好的疗效经过34年的慎重研究之后，FDA于1998年批准“反应停”做为治疗麻风II型反应（结节性红斑）的药物，美国成为第一个将“反应停”重新上市的国家,反应停事件回放,目前“反应停”已卷土重来，90被用于治疗癌症病人，在美国的销售额每年约2亿美元“反应停”致畸事件是药物审批制度不完善的产物，由于厂商急功近利，使全世界诞生了大约1.2万名畸形儿但这一悲剧也增强了人们对药物毒副作用的警觉，完善了现代药物的审批制度，近50年来类似的悲剧没有再重演比悲剧更恐怖的是不能痛定思痛、吸取教训，反而自欺欺人、文过饰非，继续制造 “龙胆泻肝丸事件”等悲剧,反应停事件回放,反应停的致畸作用,肢体畸形：短肢畸形（海豹胎，Phocomelia ）无肢畸形（amelia）肢体发育不良（dysmelia，骨低塑性，无骨症） 外耳、眼、心、腹内脏器先天性畸形1次服药50mg或25mg/日X23次即可,Lancet, 2004,363:169,致畸性最危险的时期是孕38周,反应停导致的海豹胎畸形,外周神经病？,反应停的作用机理,神经效应：类似于巴比妥类药物，与前额睡眠中枢激活有关 抗血管新生效应：抑制由bFGF诱导的血管新生，上调VEGF的表达，抑制内皮粘附分子VCAM和E选择素的表达免疫调节活性：抑制TNF-产生，调节多种IL和粘附分子的表达，促进Th免疫反应的转换,对反应停药效与不良反应的新认识,药效：抗血管形成（抗肿瘤）不良反应：镇静（困倦）,药效：镇静（止吐）不良反应：抗血管形成（致畸）,Lancet, 2004, May29, 363:1802-1811,作用机制,抑制TNF-合成抑制炎性因子IL-1、6、8和12的生成协同刺激T细胞特异性免疫应答增强自然杀伤细胞的细胞毒作用抑制内皮细胞增殖直接抗肿瘤活性,反应停的适应症,FDA批准的适应症中重度红斑结节型麻风皮肤反应MM 文献支持的肿瘤与AIDS适应症 难治性多发性骨髓瘤 难治性慢性移植物抗宿主病 AIDS相关性恶液质 AIDS相关性皮肤粘膜溃疡 潜在的肿瘤学应用 AIDS相关性Kaposi肉瘤 浆细胞白血病多种晚期实体瘤（乳腺、前列腺、黑色素瘤等）,反应停的禁忌症,孕妇及准备妊娠的妇女 对反应停过敏的患者 不伴有慢性GVHD的异基因骨髓移植的受者 中毒性表皮坏死患者,ANKYLOSING SPONDYLITISTNFa 的作用,TNFa 是对AS各方面均有影响的强有力的细胞因子TNF 主要由单核细胞和巨噬细胞产生TNF 对AS炎症和破坏过程起主要作用阻滞TNF 可引起其它促炎细胞因子（IL-1, IL-6和IL-8）水平下降,Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907916.Feldmann M et al. Ann Rheum Dis. 2000;59(suppl 1):i119i122.Feldmann M et al. Annu Rev Immunol. 1996;14:397440.,治疗AS的常用DMARDs,SSZ, MTX沙利度胺（反应停，Thalidomide ）帕米膦酸盐（Pamidronate）生物制剂抗TNF-单克隆抗体（类克，阿达木单抗）可溶性TNF-受体融合蛋白（益赛普， Enbrel ）,反应停治疗难治性AS,反应停治疗难治性ASHuang F, et al. Arthritis Rheum (Arthritis Care Res), 2002, 47(3):249-254,开放研究，为期一年，随访1年对常规治疗6个月无效ESR/CRP水平明显升高HLA-B27阳性，已生育的男性患者病情活动，疼痛、僵硬明显50mg/晚，每2周增加50mg，直至200mg/晚，允许增加至300mg,反应停治疗难治性ASHuang F, et al. Arthritis Rheum (Arthritis Care Res), 2002, 47(3):249-254,共评价13项指标的改善情况80%的AS患者对反应停治疗有应答，50%的患者4/7主要疗效指标改善 50%ESR/CRP水平明显下降虽可部分患者疼痛消失，但未能使病情完全缓解抑制的基因包括： TNF-，IL-1，MIP-1 , MIP-2 ，c-jun, MAL，OX40 ligand,反应停治疗前后BASDAI变化,疲乏程度颈、背与髋部疼痛的程度颈、背与髋部以外的关节疼痛与肿胀程度触压痛的程度晨僵程度晨僵时间,0,20,40,60,80,100,Months,(用药后各评价点均有统计学显著性）,0,3,1,6,12,15,停药,反应停治疗前后BASFI变化,0,20,40,60,80,100,1,3,6,Months,穿袜子 向前弯腰够高处物品从椅子起身从地板起身不需扶物直立爬1215级台阶看自己的颈部参加耗体能的活动从事全职工作或家务,12,15,0,Stop thalidomide,(用药后各评价点均有统计学显著性）,反应停治疗前后晨僵时间的变化,反应停对躯体与脊柱总体疼痛的影响,0,1000,2000,3000,4000,atto M of TNF alpha transcripts,1,3,6,Months of thalidomide treatment,RT-PCR对cDNA阵列结果的验证,TNF alpha transcripts,(N = 10, 10 and 5 respectively for 1, 3 and 6 months),主要不良反应,10例出现轻度困倦7例表现为口干3例头皮屑增多4例一过性 ALT增高2例一过性镜下血尿1例一过性指尖刺痛、麻木,沙利度胺展望,抗TNF作用肯定，可作为抗TNF-制剂的替代与补充优势：经济、方便、增加感染与肿瘤机会相对小不足：疗效不如抗TNF-制剂、不良反应、反跳EULAR2006年会上，P. Woo教授指出，反应停的安全性足以在JIA和其他风湿病中使用SFDA已批准AS新适应症的临床研究，将为关节炎的治疗提供更多的选择,反应停在常见风湿性疾病的皮肤、粘膜病变中的应用,目前反应停在风湿病治疗方面的文献较少的可能原因,对药物副作用的担忧/恐惧国外对适应证的严格掌握 FDA-麻风性皮肤结节红斑；MM获得药物相对困难药物价格昂贵（国外）生物制剂的应用,反应停对皮肤粘膜病变的治疗,SLE皮肌炎/DM的皮损皮肤血管炎白塞病-口腔溃疡,在红斑狼疮中的应用概况,1975年Barba Rubio等首先报告反应停对盘状红斑狼疮有显著疗效本药对亚急性皮肤型红斑狼疮有相似的疗效。它尤其适用于局部使用皮质类固醇激素和口服氯喹无效的严重病例。Mifsud等认为盘状红斑狼疮用400毫克/日的开始量效果较好，国内报道用200毫克/日已足够 某些病例只需100毫克/日，皮损明显好转后递减剂量至50100毫克/日，或每日、 隔日服2550毫克的维持量，连续服用35个月或更长。 部分患者于减量后皮损发作时，一旦增量又能被控制。一般在服药1周内开始临床改善，多数病例在3周至2个月内皮损消退，个别患者可长达6个月后才完全消退。,反应停用法：100mg/d 睡前服用，有效后减至50mg/d.评判标准：无效；部分有效（减少50）；完全有效,结 果,60 (92.3%) 病人完全有效3 (4.6%)病人部分有效. 2例 (3.1%) lupus profundus无效缓解时间2-12周；平均7周。最小剂量 50 mg /隔日. 28病人停用药物神经病变的症状,副作用,神经病变的分析,出现神经病变的中位时间为9.5 月 (平均20.43), 1-176月. 25 (89.2%)病人感觉异常2例 (7.1%)感觉过敏 8 (28.5%) 抽痛0例肌力异常感觉异常的部位：11(39.3%) 下肢；5(17.9%) 上肢；12 (42.8%) 上下肢.,神经受累的分析,20(71.4%) 单纯感觉异常3(11.7%) 单纯运动神经累及5(17.9%) 混合型.18 例 (64.3%)停药10周后完全缓解；6 (21.4%) 部分缓解4例 (14.3%)无变化.,神经损害的相关因素分析,有和无神经损害两组间 在病程、年龄、用药的时间/剂量均无差异,反应停对SLE皮损的疗效初步观察,分组：组1：SLE复发主要表现为皮损 在原有治疗不变的基础上（PC/PMC）加用反 应停50mg/d组2：顽固性皮损 新发或复发活动性SLE伴有皮损 经激素+HCQ+细胞毒药物*（根据器官的累及而 不同）治疗2月仍有明显的皮损 激素的减量根据病情 加用反应停50-75mg/d,结果,组1：10/11完全缓解（起效8例/1月；2例/2月） ；1/11部分缓解组2：12/16例完全缓解；2例部分缓解；2例无效副作用：8例便秘；4例口周麻木；2例足部袜套样感觉；无运动神经病变结论：小剂量的反应停对SLE的新发皮疹或对常规治疗反应不良的患者有效；副作用较文献报道的低,皮肌炎的皮损的研究,反应停对DM/ADM皮损的疗效初步观察,入组: 9例DM/CADM经激素和细胞毒药物治疗2月后仍有明显的皮损的患者反应停：50mg/d观察时间：2；4；8；12指标： 皮损的改善：皮损的变化 无变化；部分缓解（50%）；完全缓解,结 果,9例患者 面部皮疹：完全缓解 9例 胸背部：9例中有5例有胸背部皮疹，5例中4例完全缓解；1例部分缓解 手部皮疹（指端和关节伸侧面）：7例有手部皮损，2例完全缓解；4例部分缓解；1例无效。起效时间：约4W,副作用：2例便秘；1例口周麻木结论：反应停对DM/ADM的皮损/顽固性皮损有确切的疗效，疗效起效快,对复发性口疮的治疗,反应停是近代治疗本病的最有效的药物，不同类型的患者可采用不同的剂量：轻型 用100毫克/日，控制症状后减为50毫克/日，连服1-3个月；严重型 开始用300毫克/日，病情控制后减为100毫克/日，连用1-3个月。 一般轻型者在一周内损伤消失，严重者1个月内痊愈。反应停不仅能迅速控制病情，而且还能控制复发。,在白塞病中的应用,Mascaro(1979)首先报告用反应停100毫克/日治疗18例白塞氏病的严重复发性溃疡有效。Snylan等相继报告22例完全型白塞病，其中8例病程在10年以上并曾用各种药物治疗无效，采用反应停400毫克/日连服5日，以后200毫克/日服15-60日。作者根据治疗结果指出：反应停对本病的口腔和生殖器溃疡愈合迅速，并能使复发时间延长或复发表现减轻，且常能自行消退,上海交通大学附属瑞金医院皮肤科郑捷,沙利度胺在白塞病治疗中的应用,目的,观察沙利度胺对白塞病尤其是复发性口腔溃疡的治疗效果方法2002.1 -2007.3瑞金医院符合1990年国际组织制定的白塞病诊断标准,方法,低剂量 (75mg/d)临睡前口服泼尼松,75mg/d 12w50mg/d 28w25mg/d 4 12w25mg/biw25mg/w,评 估,发作频率,口腔溃疡愈合时间,最长缓解期,溃疡个数,结果,口腔溃疡愈合时间,口溃持续时间减少,结果,每次发作的溃疡个数减少； 无溃疡发作的间期延长,治疗前后的口溃频率,不良反应,便秘：6乏力：6神经毒性：2抑郁状态：1嘴干：4低血压：1加重银屑病症状：1,erythema nodosun-like lesions,小 结,对SLE；BD；DM等常见的皮疹有效起效快小剂量有效神经病变的发生率较国外报道的低,沙利度胺治疗难治性复发性多软骨炎 5 例,北京朝阳医院风湿免疫科 李路玲 郑毅,病例介绍,病例介绍,许多免疫性疾病均有促炎症因子TNF-的异常表达 ,且多伴血管炎表现 ,是沙利度胺治疗的理论依据。,沙利度胺在风湿病治疗中的应用,硬皮病Crohn病肺间质疾病,沙利度胺,红斑狼疮,白塞病复发性口腔溃疡,血清阴性脊柱关节病,类风湿关节炎,成人Still病,复发性多软骨炎,沙利度胺,沙利度胺,复发性多软骨炎,？,沙利度胺 VS 复发性多软骨炎,TNF-,讨论,IL-1,抑制COX-2,抑制氧化损伤,复发性多软骨炎,免疫调节,沙利度胺,沙利度胺治疗难治性复发性多软骨炎有效，毒副作用较少。推测其机制可能是通过减少TNF-的生成进而调节免疫、抑制炎症。,结论,沙利度胺在风湿性疾病中的应用,类风湿关节炎 系统性红斑狼疮脊柱关节病 白塞病成人斯蒂尔病 复发性多软骨炎韦格纳肉芽肿,沙利