青霉素本

-内酰胺类抗生素 -lactam Antibiotics,西安医学院药理学教研室,讲 授 内 容,概述青霉素类抗生素头孢菌素类抗生素非典型-内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素（-Lactam antibiotics）系指化学结构中含有-内酰胺环的一大类抗生素，此环为抗菌活性之关键。临床最为常用的药物是： 青霉素类：6-氨基青霉烷酸（6-APA） 头孢菌素类：7-氨基头孢烷酸（7-ACA),内酰胺环,青霉素类6-氨基青霉烷酸,头孢菌素类 7-氨基头孢烷酸,（一）青霉素类 按抗菌谱和耐药性分为5类： 1窄谱类 以注射用青霉素G和口服用青霉素V为代表。 2耐酶类 以注射用甲氧西林和口服、注射用氯唑西林、氟氯西林为代表。 3广谱类 以注射、口服用氨苄西林和口服用阿莫西林为代表。 4抗铜绿假单胞菌广谱类 以注射用羧苄西林、哌拉西林为代表。 5抗G-类 以注射用美西林和口服用匹美西林为代表。（二）头孢菌素类 按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为一、二、三、四代。 1第一代 以注射、口服用头孢拉定和口服用头孢氨苄为代表。 2第二代 以注射用头孢呋辛和口服用头孢克洛为代表。 3第三代 以注射用头孢哌酮、头孢噻肟和口服用头孢克肟为代表。 4第四代 以注射用头孢匹罗为代表。（三）其他-内酰胺类 包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环-内酰胺类。（四）-内酰胺酶抑制药 包括棒酸和舒巴坦类。（五）-内酰胺类抗生素的复方制剂,-内酰胺类抗生素分类,天然青霉素 青霉素G 半合成青霉素,青霉素的分类,抗菌谱、对青霉素酶的稳定性及耐酸性,来源,口服耐酸青霉素耐青霉素酶青霉素广谱青霉素抗铜绿假单胞菌青霉素抗G-杆菌青霉素,一、窄谱青霉素类,【来源及化学】由青霉菌培养液中提取第一个用于临床的抗生素。有机酸性质不稳定 -水溶液易失效并产生致敏物，故须临用前配制； -易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用特点：不耐酸、不耐酶、窄谱,青霉素G（ penicillin G, benzylpenicillin, 苄青霉素）,【体内过程】,吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴；分布：主要分布于细胞外液，可达关节腔、浆膜 腔、间质液、淋巴液、中耳液及各组织 不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液 可达有效浓度消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄， 90%经肾小管分泌；t1/2 0.5-1h 因此，合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素的消除延长作用时间。,【抗菌作用】,G+菌 球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等 杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、产气夹膜梭 菌、乳酸杆菌等G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等，但对大多数的 G-杆菌无效放线菌螺旋体：梅毒、钩端、回归热,抗菌谱：三菌一体,给药后的葡萄球菌,机制：抑制敏感菌细胞壁粘肽的生物合成。特点：1）对G+菌作用强大,对G-杆菌作用弱。2）对繁殖期细菌作用强，对静止期作用弱，为 繁殖期杀菌剂。3）对人、畜毒性小。4）不受脓液及坏死组织影响。,【临床应用】,1、G+球菌感染。（1）溶血性链球菌感染：咽炎、扁桃体炎、心内 膜炎等（2）葡萄球菌感染：疖、痈、败血症等（3）肺炎链球菌感染：大叶性肺炎等 2、G-球菌感染。（1）脑膜炎链球菌引起的流脑，青霉素和磺胺嘧啶 首选药（2）淋球菌有耐药性出现，但仍是治疗淋球菌感 染的首选药。,3、G+杆菌感染： 破伤风、白喉、气性坏疽等：青霉素+抗毒素4、螺旋体感染。 梅毒：首选药，大剂量 钩端螺旋体病：小剂量20万U5、放线菌感染：大剂量，长疗程。,1. 变态反应主要不良反应 致敏原：青霉噻唑、青霉烯酸、6-APA高分子聚合物 表现：药疹、斑丘疹、皮炎、血清病 过敏性休克（最严重）,【不良反应】,防治原则：一问、二试、三观察、四避免、 五备好抢救药品 详细询问病人的过敏史。 凡初次用药或停药24小时以上者，应作皮试。 1020 IU/0.1ml，皮内0.05ml-0.1ml（前臂屈 侧），20min后观察局部反应，如局部红肿 且肿块直径大于1cm，阳性，禁用。, 给药后注意留病人观察30分钟； 使用过程中尽量避免更换制剂和批号,否则应皮试； 避免其他药液与青霉素混合注射, 避免饥饿注射； 严格掌握适应症，避免和防止滥用和局部用药。 备好抢救药品。 0.1%肾上腺素，0.5-1.0ml 立即皮下或肌内注射，严重者应稀释后缓慢静脉推注或滴注，必要时加用糖皮质激素和抗组织胺药。,赫氏反应：用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理：螺旋体抗原抗体免疫反应，短时间内被 杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素 预防：初次小剂量给药3.其他：局部刺激（疼痛、硬结）、高血钾、高血钠等,【不良反应】,耐酸不耐酶可口服抗菌谱与抗菌活性同青霉素G用于轻症感染、巩固治疗和预防复发,青霉素（ penicillin , phenyymethypenicillin, 苯氧甲青霉素）,特点,二、耐酶青霉素类异恶唑类青霉素,特点耐酶耐酸，可口服和注射；但甲氧西林不耐酸。抗菌作用不及青霉素，主要用于耐青霉素酶的金葡菌感染，以双氯西林和氟氯西林作用最强。但MRSA对其可显示出特殊耐药 MRSA产生一种高分子量、低亲和力的PBP（PBP-2a） 此类耐药菌感染可选用万古霉素或万古霉素利福平,甲氧西林（methicillin 新青）双氯西林（dicloxacillin） 苯唑西林（oxacillin 新青） 氯唑西林 （cloxacillin ） 氟氯西林（flucloxacillin）,三、广谱青霉素类,特点耐酸-可口服,不耐酶-对耐药金葡菌感染无效；对G-杆菌有效-可用于伤寒、副伤寒;G-杆菌所致的呼吸道、尿路感染以及幽门螺杆菌所致的胃炎和溃疡（阿莫西林）阿莫西林与氟氯西林（biflocin,新灭菌）合用效果好，适应范围广,氨苄西林（Ampicillin ) 、阿莫西林（Amoxicillin ) 酞氨西林（Talampicillin)、匹氨西林（Pivampicillin）,四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类,特点不耐酸不耐酶-口服无效，对耐药金葡菌无效；对大多数G-菌有效可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染；对铜绿假单胞菌作用强主要用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染,羧苄西林 （Carbenicillin）、哌拉西林（piperacillin）替卡西林（ticarcillin）、磺苄西林（sulbenicillin）以及阿洛西林（azlocillin）和美洛西林（mezlocillin）。,五、抗G-杆菌青霉素类,特点对G-菌杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效抑菌药，与作用于其他PBPs的抗菌药合用可提高疗效。 主要用于G-杆菌所致的尿路感染,美西林（mecillinam） 、 匹美西林（pivmecillinam） 替莫西林（temocillin）,7-氨基头孢烷酸(7-ACA)，侧链修饰与青霉素一样均具有-内酰胺环特点：抗菌谱广,杀菌力强过敏反应发生率低对-内酰胺酶稳定,头孢菌素类抗生素,常用头孢菌素的分类,第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradin 等第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone 头孢克肟 cefixime 头孢哌酮 cefoperazone第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime 头孢利定 cefolidin 头孢噻利 cefoselis,等,【体内过程】,能口服的吸收良好，其他需注射给药吸收后分布良好，三、四代穿透力强，可透过血脑屏障主要经肾排泄（头孢哌酮、头孢曲松主要经胆汁排泄）一般以原形排出,【药理作用与临床应用】,抗菌机制：与青霉素类抗生素相同第一代：抗G+ 二、三代，抗G- 弱， 对-内酰胺酶不稳定，主要用以治疗耐青霉素酶的金葡菌及敏感菌所致的轻、中度感染第二代：抗G+ 一代，对G- 有明显作用，对-内酰胺酶比较稳定，对厌氧菌有一定作用，但对绿脓杆菌无效。主要用于产酶耐药G-感染以及敏感菌所致感染，一般G-杆菌感染可作首选药，,【药理作用与临床应用】,第三代：抗G+ 一、二代，抗G- 杆菌包括绿脓杆菌及厌氧菌强。主要用于重症耐药G-杆菌感染、混合感染（兼有厌氧菌和革兰阳性菌）第四代：抗G+ 、G- 均有高效，主要用于对第三代耐药的G-杆菌重症感染,【不良反应】,过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素交叉过敏肾毒性：第一代多见，头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑啉在大剂量时可能损害近曲小管，注意：避免与肾毒性的药物合用静脉炎或出血倾向：头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌酮；防治：Vit K高钠血症：大量静脉注射钠盐其他：与乙醇合用出现“醉酒样”反应、二重感染等,也称双硫仑（disulfiram,双硫醒，戒酒硫）样反应头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢等有与戒酒硫相似的化构（其含甲硫四唑侧链，与双硫仑结构相似），对乙醇耐受力抑制乙醛脱氢酶血中乙醛积聚醉酒样症状如恶心、呕吐等，发生于用药72h后服药期间和停药3天内应忌酒,“醉酒样”反应,其他-内酰胺类抗生素,药物分类：（一）碳青霉烯类 （二）头霉素类 （三）氧头孢烯类 （四）单环-内酰胺类 （五）-内酰胺酶抑制剂,（一）碳青霉烯类亚胺培南（imipenem,亚胺硫霉素),特点：高效、广谱、耐酶,对厌氧菌是-内酰 胺类中作用最强的对多重耐药或产-内酰胺酶菌株有效在体内被脱氢肽酶水解失活，与脱氢肽酶抑 制剂西司他丁（cilastatin）1:1配伍的制 剂，称泰能（tienam，泰宁）主要用于G+、G需氧菌和厌氧菌，及MRSA所致各种严重感染另有：美罗培南（meropenem） 帕尼培南（panipenem,（二）头霉素类（cephamycins）,代表药：头孢西丁（cefoxitin）抗菌谱和抗菌活性与二代相似，对厌氧菌有高效。对-内酰胺酶稳定较头孢类强用于治疗有需氧菌和厌氧菌引起的盆腔、腹腔及妇科的混合感染另有：头孢美唑（cefmetazole）、头孢替坦（ cefotetan）、头孢拉宗（cefbuperazone）等,（三）氧头孢烯类,代表药：拉氧头孢（latamoxef），又名羟羧氧酰胺菌素（moxalactam）特点：抗菌谱广、抗菌作用强，似三代头孢类对-内酰胺酶极稳定，在脑脊液、痰液中含量高可使凝血酶原或PLT功能障碍出血，严重者致死，用VK防止因毒性大，临床宁可用三代头孢类还有：氟氧头孢（flomoxef）,（四）单环-内酰胺类,代表药：氨曲南（aztreonam）， 人工合成的第一个单环-内酰胺类对G菌抗菌作用强大，对G+菌、厌氧菌作用弱特点：耐酶、低毒，可作氨基苷类替代药与-内酰胺类无交叉过敏，可用于青霉素过敏的患者另有：卡芦莫南（carumonam),（五）-内酰胺酶抑制剂,克拉维酸（棒酸）、舒巴坦、三唑巴坦其本身抗菌活性很低能与-内酰胺酶形成不可逆的复合物酶失活保护-内酰胺类药不被破坏对抗细菌的耐药性。其本身遭到破坏，故被称为“自杀性酶抑制剂”（不可逆结合者）伍用-内酰胺类产生协同作用 复方制剂氨菌灵、特美丁、优立新、特治新等,万古霉素，去甲万古霉素， 替考拉宁【抗菌作用】对G+菌产生强大杀灭作用，尤其是MRSA