药物化学解热镇痛药

第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药Antipyretic Analgesis and Nonsteroidal Antiinflammatory Agents,了解非甾体抗炎药的发展趋势熟悉解热镇痛药及非甾体抗炎药的结构类型和作用机制。掌握阿司匹林、扑热息痛、布洛芬,解热镇痛药及非甾体抗炎药物作用机理,COX途径化学变化,LO途径化学变化,第一节解热镇痛药 Antipyretic Analgesics,解热镇痛药,作用于下丘脑的体温调节中枢使发热的体温降至正常对正常的体温无影响作用于外周抑制环氧酶对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用作用机理：抑制Prostaglandine的生物合成,解热镇痛药分类（结构）,水杨酸类(阿司匹林),苯胺类(对乙酰氨基酚),吡唑酮类(安乃近), 阿司匹林 Aspirin,“乙酰水杨酸”2-乙酰氧基苯甲酸 2-Acetoxybenzoic acid,19世纪从植物中提取的部分药物,1838年 Salicylic Acid首次从植物提取出来。,1860年 Kolbe合成Salicylic Acid,1875年 水杨酸钠1886年 水杨酸苯酯,在1899年开始药用,乙酰水杨酸于1853年被合成,发现,在公元前十五世纪Hippocrates描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛,临床用途,不良反应 对胃粘膜的刺激作用可引起胃及十二指肠出血等症游离羧基存在,不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂(COX抑制剂)解热镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等,抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成具有强效的抗血小板凝聚作用用于心血管系统疾病的预防和治疗,改进将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）,Aspirin 衍生物,Aspirin的代谢途径,前药:化合物在体外没有或活性较小，在体内经酶或非酶作用释放出活性物质而产生药理作用的化合物。419,理化性质,1 水解及产物Salicylic Acid的氧化2 鉴别反应Aspirin的水溶液加热放冷后，与三氯化铁溶液反应呈紫堇色,Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后，与稀硫酸反应析出白色沉淀，并发出醋酸臭气,杂质,Salicylic Acid用铁盐产生紫堇色乙酰水杨酸酐过敏性杂质 0.003%,药典规定应检查碳酸钠中不溶物,阿司匹林作用机制,应用具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床用于感冒发热、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。为花生四烯酸环氧酶的不可逆抑制剂。副作用：黏膜易于受到损伤；导致过敏性哮喘的发生（前列线素E对支气管平滑肌有很强的收缩作用）, 对乙酰氨基酚 Paracetamol,“扑热息痛”N-（4-羟基苯基）乙酰胺 N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide苯胺类解热镇痛药,发现,1886年 乙酰苯胺Acetanilide（退热冰） 高铁血红蛋白和黄疸,1887年 非那西汀 Phenacetin肾毒性、胃癌、视网膜毒性,1893年 扑热息痛 解热镇痛药毒性低于Phenacetin是Phenacetin和Acetanilide的体内活性代谢 产物,解热镇痛作用与阿司匹林相当无抗炎活性对Aspirin有过敏的患者，对扑热息痛有很好的耐受性,对乙酰氨基酚的化学稳定性,对乙酰氨基酚为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关。pH 6时最为稳定，其半衰期为21.8年（25）。,苯胺类药物的代谢,理化性质,1 稳定性及水解性：在酸性或碱性介质中，水解生成对氨基酚2 鉴别反应水溶液与FeCl3溶液反应，呈蓝紫色芳伯胺特征反应其稀HCl溶液与NaNO2反应后，再与碱性-萘酚反应，呈红色,合成方法,药典规定应检查对氨基酚对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈蓝色,1,2,主要学习内容,重点药物阿司匹林扑热息痛药物的合成与杂质药物代谢与毒性,第二节非甾体抗炎药Nonsteroidal Antiinflammatory Agents,类风湿性关节炎是一种常见病，在美国被视为影响人类健康的五大疾病（心血管病、关节炎病、阿尔茨海默病、癌症及爱滋病）之一 。 据WHO提供的数字，全球有1%的人患有类风湿性关节炎病，仅中国患者就达1000多万人。 预计类风湿性关节炎治疗剂的销售额将从1997年的约15亿美元上升到2009年的66亿美元。,抗炎药物,治疗胶原组织疾病如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病非甾体抗炎药始于19世纪末水杨酸钠的使用，Aspirin一直作为抗炎药物在临床上使用，从20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展,非甾体抗炎药分类,吡唑酮类-羟布宗,邻氨基苯甲酸类-甲芬那酸,吲哚乙酸类-吲哚美辛,芳基丙酸类-布洛芬,苯乙酸类双氯灭痛,1，2苯并噻嗪类,其它西布类, 羟布宗 Oxyphenbutazone,“羟基保泰松”4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione,一、吡唑酮类,发现,药物的发现,对抗疟药奎宁进行结构改造时意外发现的。用苯肼和乙酰乙酸乙酯合成奎宁类似物时，得到非奎宁结构的化合物，这类化合物无抗疟活性，却有很好的解热镇痛作用。1884年安替比林用于临床。,受吗啡结构中甲胺基的启发，在结构中引入二甲胺基，得到氨基比林。,再将结构中的甲基换作亚甲基磺酸钠得到安乃近。,理化性质,酸性抗炎作用与化合物的酸性有密切关系易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液,鉴别酸水解后重排，呈芳伯胺反应,琥布宗，刺激为保泰松的110,非普拉宗,阿扎丙宗,一、3，5-吡唑烷二酮类,1.羟布宗的合成,Phenylbutazone 的构效关系, 甲芬那酸 Mefenamic Acid,2-（2，3-二甲基苯基）氨基苯甲酸 “甲灭酸”2-（2，3-Dimethylphenyl）aminobenzoic acid 邻氨基苯甲酸类消炎镇痛药风湿性及类风湿性关节炎,二、邻氨基苯甲酸类,1947年在美国上市的第一个芬那酸类药物，抗炎活性是保泰松的1.5倍；甲氯芬酸是芬那酸类药物中活性最强的，为甲芬那酸的25倍。,同类药物,采用生物电子等排原理设计以氮原子取代Salicylic acid中氧原子的衍生物较Salicylic acid类药物并无明显的优点苯环与邻氨基苯甲酸不共平面由于位阻可能更适合于抗炎药物受体的要求, 吲哚美辛 Indometacin,“消炎痛”1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲 哚-3-乙酸1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-acetic acid）吲哚乙酸类消炎镇痛药了解：吲哚美辛酯（Indomethacin farnesil） 本品由日本卫材公司研制，1993年上市。100mg胶囊，成人常用剂量一日2次，每次200mg，其特点是分布好，亲和性高。,三、吲哚乙酸类,发现,5-羟色胺（Serotonin，5HT）为炎症的化学致痛物质体内生物来源与色氨酸（Tryptophan）有关发现风湿患者体内Tryptophan代谢水平较高对吲哚乙酸类衍生物进行了研究，得到了吲哚美辛不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢抑制PG的生物合成,芳基丙酸类药物, 布洛芬 Ibuprofen,2-(4-异丁基苯基)-丙酸-methyl-4-(2-methylpropyl)benzeneacetic acid易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中适用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、红斑狼疮、咽喉炎及支气管炎等。在病人不能耐受阿司匹林和保泰松时宜选用本品。了解：布洛芬单一异构体（S(+)-Ibuprofen） 本品由奥地利Gebro Fieherbrumn公司研制，1994年上市，200、300mg胶囊，其特点是疗效更好，安全性更高，起效快，毒副作用低。,四、芳基丙酸类,布洛芬的代谢,芳基丙酸类构效关系,芳甲基乙酸侧链以S-(+)构型的异构体消炎作用较强；如萘普生的S-(+)右旋体抗炎活性强于左旋体苯环上取代基X以间位的F、Cl等取代，抗炎作用较好。间位取代基的存在可能也有利于另一个疏水性取代基Ar处于与苯环非共平面的位置。, 萘普生 Naproxen,(+)- -甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸S-(+)异构体,萘普生的合成,三、芳基烷酸类,双氯芬酸钠 Diclofenac sodium（双氯灭痛）,2-(2,6-二氯苯基)氨基苯乙酸钠芳基乙酸类 非甾体抗炎药结构特点：两个苯环非共平面,五、苯乙酸类,3、抑制AA释放和刺激AA再摄取，使AA减少,作用机制：,1、抑制COX，使PG、PA减少,2、抑制LO，使LT减少，特别抑制LTB4,六、 1，2苯并噻嗪类,吡罗昔康,特点：抗炎活性强与吲哚美辛相似镇痛活性同Aspirin，低于吲哚美辛,作用机制：,属COX-2抑制剂,化学性质：有酸性应用：抗炎活性略高于吲哚美辛，镇痛作用比布洛芬、萘普生、保泰松强，与阿司匹林相似，副作用较轻微。用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。,非甾体抗炎药的发展趋势,环氧酶（COX)的分类COX有2种亚型，即COX-l和COX-2，只有60的同源性。 COX-l是原生酶，促进生理性PGs合成，调节正常的组织细胞的生理活动，如：COX-2是诱导酶，存在于白细胞中，在正常生理情况下并不表达。当细胞受炎症刺激时，在炎症细胞中高度表达，使PG增加。,NSAID对 COXl和 COX2的抑制比可决定副作用的大小。,如阿司匹林和吲哚美辛对 COX-1与 COX-2的抑制比大于 1（即对COX-l抑制较强）。其临床副作用大于布洛芬，后者抑制比小于1。酮洛芬、萘普生，双氯芬酸的抑制比居中（约为1）。尼美舒利和美洛昔康属倾向性COX-2抑制剂，在推荐剂量下对肠、肾和肝的副作用很小。赛利昔布(celecoxib)和罗非昔布(rofecoxib)为特异性（选择性）COX-2抑制剂。,2000年美国抗关节炎药市场概况,关节炎是导致工作能力丧失的最主要原因之一，仅次于心脏病。每年美国为此花费近650亿美元。2种最常见的类型为骨关节炎和类风湿性关节炎。2000年新的一类COX-2抑制剂药物的上市使美国抗关节炎药物市场显著增长，达到62亿美元。COX-2抑制剂现占抗关节炎药物销售额的近60%。,Pharmacia公司的celecoxib。该药于1999年1月上市，2000年在美国的总销售额达到21.7亿美元，占美国抗关节炎药市场的34.8%。1999年5月上市的Merck & Co公司的Vioxx（rofecoxib）是一个强有力的竞争对手。Vioxx 2000年的销售额为15亿美元，占抗关节炎药市场的24.6%。以前的市场领先产品SmithKline Beecham公司的非甾体类抗炎药物Relafen（萘丁美酮）正在失去市场份额，1998年，Relafen所占的市场份额为21.7%。1999年增长开始下滑，2000年继续下滑。自1998年以来，Relafen的负增长率为39%。,上市和在研COX