喹诺酮类药物合理应用

喹诺酮类药物的合理应用,四川大学华西医院 临床药师：严郁,纲 要,一、背景情况二、喹诺酮类药物不合理应用主要表现：1）应用于非细菌性感染2）无指征围手术期预防使用3）不进行病原菌药敏测定,广泛用于泌尿生殖系感染。4）氟喹诺酮类药物一日多次给药三、喹诺酮类药物的安全性,BACKGROUND,喹诺酮类(quinolones),尤其氟喹诺酮类(fluo-roquinolones)药物是近20余年来发展最为迅速的化学合成抗菌药。,喹诺酮类药物发展史,萘啶酸,喹诺酮类药物发展特点,1,2,3,4,早期抗菌谱以阴性菌为主,“抗菌谱增加”,感染部位组织体液浓度高,不良反应大多轻微,化学结构的改变增加药物的抗菌谱,氟喹诺酮通过抑制DNA复制过程中的DNA螺旋酶或拓扑异构酶IV，阻碍DNA合成而导致细菌死亡,氟喹诺酮具有良好的组织穿透率,1. Zhanel GG et al . Drugs. 2002;62(1):13-59; 2. Schwab D et al. Aliment Pharmacol Ther. 2005;22:417-22. 3. 热病 2008年第38版 4. Wagenlehner FM et al. J Chemother. 2006 Oct;18(5):485-9. 5. Wagenlehner FM et al. Int J Antimicrob Agents. 2008 Jan;31(1):21-6. 6. 莫西沙星国外说明书,a 组织/血清的比值 或组织液/血清的比值,氟喹诺酮类具有良好的安全性,汪复等。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。2004年。,A、在治疗各类感染获得良好疗效的同时,也出现了病原菌耐药性的增长,且以大肠埃希菌为主B、不良反应报告增加,喹 诺 酮 药 物 的 现 状,耐药菌的变迁,以耐药性增长最显著的大肠埃希菌为例,对氟喹诺酮类药物的耐药率自1989年的05%,至1992年的32%41%,1993年至今已达50%60%甚至更高。,肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌对该类药物的敏感性则有差别：1、产超广谱内酰酶(ESBLs)者耐药率较高,可达50%或更高,2、非产ESBLs者耐药率16%40%。3、阴沟肠杆菌、沙雷菌属、变形杆菌属、志贺菌属等的耐药率多低于20%30%,伤寒沙门菌等则MPC,MIC药物浓度 MPC,药物浓度曲伐沙星司帕沙星培氟沙星环丙沙星、左氧氟沙星诺氟沙星依诺沙星氧氟沙星,病 例 5,基本资料：患者，男，72岁，因支气管扩张伴感染给予静脉滴注左氧氟沙星注射液0.4克、0.9生理盐水注射液100毫升。不良反应：约40分钟左右病人出现精神异常、兴奋多语、坐立不安。处理：立即停药，改用头孢哌酮舒巴坦，1天后恢复正常。,中枢神经系统,主要表现：头疼、失眠、焦虑等，严重的可出现幻觉、痉挛、惊厥和癫痫。抽搐常发生在与茶碱或NSAIDs合时；既往有癫痫史更易诱发,CNS不良反应发生率,托氟沙星氟罗沙星莫西沙星（5.4%）曲伐沙星（4.4%）格帕沙星诺氟沙星司帕沙星（4.2%）环丙沙星（1.6%）依诺沙星（1.2%）培氟沙星（0.8%）氧氟沙星（0.6%）左氧氟沙星（0.2%-1.1%）,病 例 6,基本资料：患者，女，25岁，因肺部感染给予静脉滴注盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液100ml，25滴/分。 不良反应：10分钟后患者自诉胃部不适，四肢麻木感，恶心无呕吐，面色苍白，冷汗。立即停止输液，给予吸氧平卧位，测量血压60/30mmHg，脉搏48次/分，呼吸24次/分。给予非那根25mg肌注，地塞米松10mg静脉注射，5葡萄糖250ml快速滴注等治疗，40分钟后患者好转。,过敏反应,临床主要表现为：过敏性休克、过敏样反应、呼吸困难、多形性红斑型药疹、喉头水肿等。,过敏性休克,anaphylaxis,anaphylactic shock是外界某些抗原性物质进入已致敏的机体后，通过免疫机制在短时间内发生的一种强烈的多脏器累及症群。过敏性休克的表现与程度，依机体反应性、抗原进入量及途径等而有很大差别。通常都突然发生且很剧烈，若不及时处理，常可危及生命。,过敏反应,美国Johannes等一份回顾性文献表明：住院患者使用氟喹诺酮类过敏的发生率为：莫西沙星：2.02.1%环丙沙星：2.6%左氧氟沙星：2.9%3.3%加替沙星：3.2%3.6%,皮 肤 反 应,光敏反应： 光敏反应多见于氟罗沙星、洛美沙星、司帕沙星（7.9%），尤以后2者引起者程度较严重。,肌肉骨骼系统不良反应：,较多发生于培氟沙星。患者可有关节病变、肌腱炎或肌腱断裂等。 可能与本类药物引起肌腱的胶原组织缺乏和缺血性坏死有关。FDA要求在喹诺酮类药物处方信息中将该类药物应用可增长发生肌腱损伤风险的信息加框警示,心脏毒性：,可出现Q-T间期延长综合征，甚至可发展为尖端扭转型室性心动过速。以司帕沙星的发生率最高。危险因素包括：已有Q-T间期延长的患者、充血性心力衰竭或合并使用IA类及类抗心律失常药、低钾血症、低镁血症等。与西沙必利、红霉素、三环类抗抑郁药合用时也需加以注意。,病 例 7,基本资料：患者，男，58岁，既往无糖尿病病史。因肺部感染给予注射用甲磺酸加替沙星0.4g加入0.9%氯化钠注射液100ml中静脉滴注。 不良反应：输液过程中患者出现神志模糊、烦躁不安，查：血压、心率正常，血糖最低降至0.66mmol/l。 处理：停药，给予50%葡萄糖静脉推注、5%葡萄糖静脉滴注后好转。,加替沙星的发生率较高，患者服用加替沙星后血糖异常的风险增加，甚至有死亡病例，主要发生于糖尿病患者。除了糖尿病以外，其他危险因素包括老年患者、肾功能不全、影响葡萄糖代谢的合并用药（特别是降血糖用药）。,血 糖 异 常,血糖异常,因此FDA和SFDA规定糖尿病患者禁用加替沙星，施贵宝公司已将该产品撤出美国市场。,FDA对1997年11月至2003年9月自愿报告系统的不良反应事件统计发现：与加替沙星相关的血糖异常事件占总事件的24%环丙沙星1.3%左氧氟沙星1.6%莫西沙星 1.3%,肝肾毒性：,发生肝酶升高者约占23%，程度大多轻微，停药后可缓解。肾毒性少见最常见的是转氨酶和碱性磷酸酶升高，偶有血尿、间质性肾炎、急性肾功不全，大剂量使用喹诺酮类时，部分患者可出现结晶尿。,华西医院住院部抗菌药物分线及医师处方权限表（最新）,通报中提及：,“过敏性休克、过敏样反应分别占严重病例的27.8%、12.7%”解读：严重不良反应中过敏性休克占首位，是所用药物共同特点，非左氧特有国内左氧的监测数据与可乐必妥全球监测数据存在差异,ARIS Global 监测数据,ARIS统计，全球可乐必妥处方量6.25亿不良反应/事件仅为0.0027%严重不良反应/事件仅为0.0015%,联合用药注意事项：,病例1,合理使用建议,1、应严格按照抗菌药物临床应用指导原则和药品说明书规定用药。2、避免配伍禁忌；3、确需联合使用其他抗菌药物时应