肾上腺皮质激素类药给学生

肾上腺皮质激素类药,神经系统,内分泌系统,递质,激素,乙酰胆碱去甲肾上腺素,肾上腺皮质激素甲状腺素胰岛素,关系？,下丘脑-垂体肾上腺胰岛甲状腺及甲状旁腺生殖腺等,内分泌细胞,肾上腺结构与功能示意图,皮 质,肾上腺,简称皮质激素，是肾上腺皮质所分泌的激素的总称,肾上腺皮质激素 adrenocortical hormones,(胆固醇),(孕烯醇酮),(醛固酮),(皮质酮),(氢化可的松),(睾酮),(雌三醇),肾上腺皮质激素的生物合成路线,(黄体酮),构效关系,C4-C5 双键 C3 酮基 C20 羰基,甾核,糖皮质激素： C17 羟基 C11 酮基、羟基,盐皮质激素： C17 无羟基 C11 无氧、环氧,共同特点：活性必要条件,17,3,4,5,20,11,A,B,C,D,合成和分泌的调节,促肾上腺皮质激素（corticotropin, ACTH),促皮质激素释放因子（ corticotropin releasing factor, CRF),分泌调节,下丘脑 垂体前叶 肾上腺皮质 CRH ACTH GC促肾上腺皮质激素释放激素 促肾上腺皮质激素 糖皮质激素,+,+,-,-,下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴,-,外源性糖皮质激素,-,-,-,血浆氢化可的松的昼夜节律,盐皮质激素（mineralocorticoids，MC）,药物：醛固酮、11-去氧皮质酮、皮质酮作用：影响水盐代谢，留Na+排K+ 应用：阿狄森病(Addisons disease)毒性：水钠潴留、高血压、低血钾,糖皮质激素Glucocorticoids, GC,CH3,CH3 / OH,F,C1-2 双键,糖代谢作用抗炎作用,构效关系,C4-C5 双键 C3 酮基 C20 羰基 C17 羟基 C11 酮基、羟基,C6 甲基,C9 氟,C16 羟基、甲基,生理作用,1糖代谢 血糖，糖耐量2蛋白质代谢 蛋白质分解，合成3脂肪代谢 脂肪分解，TC，重新分布4. 水盐代谢 弱盐皮质激素作用 留钠排钾 低血钙，骨质疏松,升糖、解蛋、分脂、保钠,Glucocorticoids, GC,【生理作用】1、糖代谢（carbohydrate metabolism） 促进糖原异生（gluconeogenesis）， 减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程， 减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用，从而使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。,Glucocorticoids, GC,【生理作用】 2、蛋白质代谢（protein metabolism） 促进蛋白质分解； 抑制蛋白质的合成， 负氮平衡，,Glucocorticoids, GC,【生理作用】 3、脂肪代谢（fat metabolism） 加速脂肪的分解，抑制脂肪的合成。脂肪重新分布,Glucocorticoids, GC,【生理作用】 4、水和电解质代谢（water and salt metabolism） 糖皮质激素也有较弱的盐皮质激素的作用，能储钠排钾。 增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素，产生利尿作用。 糖皮质激素可抑制钙、磷在肠道的吸收和在肾小管的重吸收，过多时可引起低血钙。,药动学,口服、注射、外用均可大部分与皮质激素转运蛋白（CBG）结合，肝肾病时CBG，游离药物，作用肝代谢，C3酮基和C4-5双键被还原失活可的松、泼尼松在肝内转化为氢化可的松和氢化泼尼松才有效（11位加氢）,药理作用,抗炎作用抗免疫作用抗毒作用抗休克对血液与造血系统影响对中枢神经系统影响,1.抗炎作用,强大，抑制各种因素引起的急慢性炎症反应,机体对炎症的耐受性,炎症引起的血管反应与细胞反应,（-）感染性与非感染性炎症，无抗菌作用,急性炎症 红、肿、热、痛,慢性炎症 粘连、疤痕，但延缓愈合导致感染扩散,注意：必须同时应用足量有效的抗菌药物，以防 炎症扩散和原有病情恶化。,1.抗炎作用,基本机制： 糖皮质激素（GC） 糖皮质激素受体（GR） 启动/阻抑基因转录 +/- 特异性蛋白质合成 抑制炎症过程中的某些环节 抗炎症效应,强大，抑制各种因素引起的急慢性炎症反应,基因效应,GR,GRGR,mRNA,GC,翻译,介质蛋白,nGRE +GRE,胞浆,胞核,HSP90,GR,糖皮质激素作用机制示意图,抗炎作用的环节:,1）诱导抗炎因子的合成。（1）诱导脂皮素的合成，抑制PLA2活性而减少PGs和LTs的生成。（2）诱导ACE合成，促进缓激肽降解和增加血管紧张素的生成。（3）诱导炎症蛋白质的合成。而抑制白细胞炎症蛋白酶的生成。（4）诱导IL-10的合成，而抑制M分泌IL-1，IL-2，IL-8，TNF等致炎因子。,2）抑制炎性因子的合成。（1）抑制ILs（IL-1，IL-3，IL-2，IL-5，IL-6，IL-8）及TNF.GM-CSF的合成分泌。（2）抑制M中NOS的活性而减少炎性因子NO的合成。（3）基因转录水平上抑制COX-2的表达，抑制前列腺素的产生。,3）诱导炎性细胞的凋亡。4）收缩血管并抑制蛋白水解酶的释放。5）抑制单核细胞、中性白细胞和M向炎症部位的募集和吞噬功能。,膜磷脂,AA,LT,PG/TX,趋化性细胞聚集,炎症,血管通透性增加,脂皮素,磷脂酶A2,GC,ACE,5-HT、激肽,肥大细胞血小板,(+),(+),(-),诱导,诱导,GC诱导脂皮素、血管调素的抗炎作用,(+),(-),（+）,AT I,AT II,血管收缩,促NA释放,醛固酮,BP,血容量,(-),2.免疫抑制作用(1) 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理。(2) 使血中淋巴细胞减少。(3) 抑制B细胞转化为浆细胞的过程。(4) 抑制炎症细胞释放炎性因子。(5) 小剂量抑制细胞免疫，大剂量抑制体液免疫。,下丘脑CRH神经元,脑垂体前叶ACTH分泌细胞,肾上腺皮质束状带细胞,IL-1IL-2IL-6TNF-,皮质醇,(-),(-),(+),(+),下丘脑-垂体-肾上腺轴与免疫系统的双向调节,(-),CRH,ACTH,3.抗毒作用提高机体对细菌内毒素的耐受力，减少内毒素对机体的损害，但对内毒素无中和能力。(1) 稳定溶酶体膜。(2) 减少致炎物质和内源性致热原释放。(3) 降低体温中枢对内热原的敏感性。,4.抗休克作用广泛用于治疗感染性、过敏性和心源性休克，特别是感染性休克早期大剂量应用疗效较好。作用机制：抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果；解除血管痉挛，改善微循环；稳定溶酶体膜，抑制心肌抑制因子的形成，增强心肌收缩力，增加心输出量。,休克（shock）,一种急性组织灌注量不足而引起的临床综合征。主要临床表现：血压下降，面色苍白，四肢湿冷和肢端紫绀，浅表静脉萎陷，脉搏细弱，全身无力，尿量减少，烦躁不安，反应迟钝，神志模糊，甚至昏迷等。包括：心源性休克；低血容量性休克；感染性休克；过敏性休克；神经源性休克；,5.对血液及造血系统的影响增强骨髓造血机能，使红细胞、血红蛋白及纤维蛋白原、血小板增加，缩短凝血时间；白细胞也增多，但抑制其功能。使血液中淋巴细胞减少。,6.对中枢神经系统影响 提高中枢神经系统的兴奋性，导致精神行为异常，表现为欣快、激动、失眠、不安、焦虑等。大剂量GC对儿童可致惊厥。,7、其他作用,(1)胃肠道：胃液分泌，食欲，促消化；大剂量诱发溃疡。 (2)对骨骼影响：抑制成骨细胞活力，促胶原和骨基质分解骨形成障碍、骨质疏松。 (3)退热作用 抑制体温中枢对致热原的反应； 稳定溶酶体膜，减少内热原的释放。 用于严重中毒性感染（肝炎、伤寒、败血症）。,32,临床应用,严重感染和炎症休克自身免疫性疾病和过敏性疾病血液病替代疗法局部应用,严重急性感染或炎症,细菌性严重急性感染 用法：先用足量有效抗菌药物，再配伍GCS，缓解症状，停药时先停GCS，再停抗菌药病毒性感染，一般不用GCS， 对严重的感染可用于暂时缓解症状。防止炎症后遗症，减轻疤痕与粘连,休克,感染性休克：+抗菌药物，大剂量，早应用过敏性休克：首选？，次选糖皮质激素心源性休克：结合病因治疗，效果不好时+GS,自身免疫性疾病: 风湿病:风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎 全身性红斑狼疮 结节性动脉周围炎 皮肌炎 硬皮病 自身免疫性贫血 肾病综合征 异体器官移植手术后,过敏性疾病： 皮肤过敏：荨麻疹、药热、皮疹、血清病 血管神经性水肿 过敏性鼻炎 支气管哮喘 严重输血反应 过敏性休克,血液病： 急性淋巴细胞性白血病 再生障碍性贫血 粒细胞减少症 血小板减少症 过敏性紫癜,替代疗法：用于急慢性肾上腺皮质功不全，垂体前叶功能减退和肾上腺次全切除术后的补充替代疗法。皮肤病：对牛皮癣、湿疹、接触性皮炎，可局部外用，但对天疱疮和剥脱性皮炎等严重皮肤病则需全身给药。,1医源性肾上腺皮质功能亢进2诱发和加重感染3. 肌肉萎缩、骨质疏松、延缓伤口愈合4消化系统并发症-溃疡病5精神病、癫痫停药反应： 医源性肾上腺皮质机能减退、反跳现象,不良反应,禁忌症,肾上腺皮质功能亢进症、抗菌药不能控制的感染、精神病、癫痫、严重高血压、糖尿病、心力衰竭、消化道溃疡、角膜溃疡、孕妇、骨折、骨质疏松、创伤修复期等禁用。,小剂量替代疗法：垂体前叶功能减退、阿狄森病、 肾上腺皮质次全切除术后 大剂量突击疗法：中毒性感染、休克 一般剂量长程疗法：隔日疗法：长期大剂量治疗的慢性疾病,用法和疗程,血浆氢化可的松的昼夜节律,45,隔日疗法药动学特性比较,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour DayON period,24 Hour DayOFF period,中效激素泼尼松,46,隔日疗法药动学特性比较,长效激素地塞米松,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour period,24 Hour period,促皮质素 (ACTH)皮质激素抑制药：米托坦、美替拉酮,肾上腺皮质激素包括 、 和少量的 。糖皮质激素是由 产生的。糖皮质激素的药理作用主要有 、 、 、和 等作用。 糖皮质激素临床可用于治疗 、 、 、 、 等。 长