分子病及先天代谢病

第十章分子病及先天代谢病,本章重点内容,分子病及代谢病的概念几种疾病发病分子机制疾病相关基因定位疾病的遗传方式,第一节 分子病,分子病(Molecular disease)：是指由于基因突变造成的蛋白质分子结构或者合成量异常而引起机体功能障碍的一类疾病。,1949 Pauling 镰刀形细胞贫血 首次提出分子病,血红蛋白的泳动速率有差异,正常患者,血红蛋白分子在化学结构上存在差异,提示,1956 Ingram 揭示了其分子机制 6 GAG GTG 6谷氨酸 缬氨酸,一、概念,1、血红蛋白的组成,正常成人Hb的组成、结构及类型结合蛋白： 血红素 珠蛋白 （Heme) (globin),正常成人血红蛋白(HbA) ： 4 亚单位构成（22 ). ：141 aa ：146 aa,2、血红蛋白基因,1）珠蛋白基因定位 类珠蛋白Gene定位16p13。 类珠蛋白Gene定位11p15。2）珠蛋白基因排列 有共同起源，排列紧密，含有假基因。 珠蛋白Gene 5个基因 5-1-2-1-3 珠蛋白Gene簇 6个基因 5-G-A-1-3,二、Hb病的类型和分子基础,(1)异常Hb病(质量畸变)：基因突变导致珠蛋白结构 改变-HbS (2)地中海贫血(数量畸变)：基因突变导致珠蛋白肽链 合成缺乏或合成量异常、地贫,（1）异常血红蛋白综合症1) 典型病例 镰刀形细胞贫血(HbS),1949, Pauling L,缬氨酸替代谷氨酸-缺氧-异常Hb聚合- 红 细胞镰变- C膜脆性增加- 微循环阻塞-RBC 裂解-贫血,临床症状： 骨严重受损； 内脏器官损伤：心脏、肺脏、肾脏损伤； 脑血管意外； 严重的慢性溶血性贫血等 患者多在成年期死亡,镰刀形细胞贫血,beta chain,beta gene,Sickle Cell Disease,Sickle Cell Disease,细胞膜发硬，不能变形镰变引起血粘度增高溶血性贫血血管梗塞早期死亡,血红蛋白M病 AD 正常HbA分子 Fe2+与组氨酸（a87 92）结合和作用（58 63）保证Fe2+的稳定性，便于与氧结合。 当点突变使得与Fe2+元素结合的氨基酸发生替代，导致Fe2+变成Fe3+，形成高铁血红蛋白，丧失了血红素与氧的结合能力，使组织细胞供应不足。, 不稳定血红蛋白病(Heinz小体病) AD 点突变使得链67位缬氨酸被天冬氨酸取代，使得血红蛋白不稳定，容易自发或者氧化剂作用下变性，形成变性珠蛋白小体(Heinz小体)，粘附在细胞膜上导致阳离子通透性增加；另外，由于红细胞不容易变形，当红细胞通过微循环时，容易造成血管阻塞，引起溶血性贫血，需要反复输血维持生命，而且临床上还会出现黄疸和肝脾肿大等。,终止密码子突变,错义突变（单个碱基置换）,2）发病原因 (Pathogenesis),Hb Constant SpringAlpha chain TAA(终止密码子) 142 CAA (Gln),肽链延长到172个氨基酸,无义突变,Pathogenesis （发病原因）,终止密码子突变,错义突变（单个碱基置换）,Hb McKees-Rock(麦基斯-洛克斯，宾州匹兹 堡市附近)Beta chain TAT (Tyr) 145 TAA (终止密码子),肽链缩短2个氨基酸,Pathogenesis （发病原因）,无义突变,终止密码子突变,错义突变（单个碱基置换）,移码突变,Hb Wayne (韦恩 )Alpha chain TCC (138): C loss,发病原因,无义突变,终止密码子突变,错义突变（单个碱基置换）,移码突变,整码突变,Codon Insertion or Deletion,Hb Grady Alpha chain Phe-Thr-Pro insertion (116),不等交换,发病原因,无义突变,终止密码子突变,错义突变（单个碱基置换）,移码突变,整码突变,Fusion Gene,Hb Lepore Difference of beta & delta chain,Thalassemia is a group of genetic diseases caused by decreased synthetic rate of hemoglobin.,地中海贫血,（2）地中海贫血综合征 (简称地贫),1）Alpha Thalassemia,Hb Barts 胎 儿 水 肿 (AD),基因缺失点突变,Pathogenesis of Alpha thalassemia （ -地贫发病原因）,2)、-地中海贫血临床分类,To date , there are more than 100 Beta Thalassemia in the word. 二广地区和四川发病率较高（2.19-5.1%）.,AD, 患儿颅骨及面颊部骨骼增大，头颅变大，额部隆起，颧高，鼻梁塌陷，两眼距离增宽，眼睑浮肿，形成地中海贫血的特殊面容。,无功能的mRNAs,剪接位点突变,Pathogenesis of Beta thalassemia （ -地贫发病原因）,维多利亚女王家族,One reason Rasputin gained influence in the Russian court was his ability to “cure” Alexis.,西班牙皇族,二、血友病(hemophilia),血友病(hemophilia)是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病。,1. 甲型血友病： XR，凝血因子缺乏,男性发病率约为1/10,000，主要临床症状表现为反复自发性或在轻微损伤后出血不止。,2. 乙型血友病： XR，凝血因子缺乏,丙型血友病： AR，凝血因子XI缺乏,三、胶原蛋白病,胶原蛋白病(collagen disease)可由原胶原基因转录和翻译缺陷引起，也可由翻译后各种修饰酶缺陷引起。,Pro1()基因 17q21.3-q22Pro2()基因 7q21-q22.1Pro1()基因 12q14.3Pro1()基因 2q21-q32.3Pro1() 、Pro2()基因 13q34Pro2()基因 2q31-q32.3Pro1()、 Pro2()基因 21q22.3Pro3()基因 2q37,胶原蛋白病(collagen disease)可由原胶原基因转录和翻译缺陷引起，也可由翻译后各种修饰酶缺陷引起。,1. Marfan综合征(Marfan syndrome，MS),全身性结缔组织病，主要累及眼、骨骼、心血管系统。AD，发病率1/60,000，外显率高，但有不同的表现度。,胶原蛋白病,Marfan Syndrome,身材瘦高，皮下脂肪少,指细长,晶状体向上半脱位,Marfan综合征,成骨不全型 AD，发病率1/30,000 骨折、蓝色巩膜、传导性耳聋。,胶原蛋白病(collagen disease)可由原胶原基因转录和翻译缺陷引起，也可由翻译后各种修饰酶缺陷引起。,1. Marfan综合征(Marfan syndrome，MS),胶原蛋白病,2. 成骨不全(osteogenesis imperfect，OI)综合征,Back,四、受体蛋白病,受体蛋白病：由于受体蛋白遗传性缺陷(质和量的改变)引起的疾病,家族性高胆固醇血症(FH),遗传方式：常染色体显性遗传病，发病率：1/500临床特点：血清胆固醇增高（300 600 mg/dl，正常人230），低密度脂蛋白（LDL）胆固醇增高（200mg/dl）。大约50%的患者出现伸肌腱的胆固醇沉积（黄色瘤）发病机理：低密度脂蛋白受体缺陷,LDL受体的突变,在家族性高胆固醇血症中，鉴定了150 种不同的突变，并发现有多种突变和高度的等位基因异质性。多数突变为受体基因不同等位基因杂合子-既复合杂合子。,第二节 酶蛋白病(enzyme protein disease),酶蛋白病：编码酶蛋白的基因发生突变导致合成的酶蛋白结构异常，或由于基因调控系统突变导致酶蛋白合成数量减少，导致的机体代谢紊乱。尿黑酸尿症, PKU, 白化病。,苯丙氨酸的代谢途径,一、苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU),AR，群体发病率约为1/16,500,1. 旁路代谢产物随尿液和汗液排出，有特殊的气味；,2. 黑色素合成减少，患者的毛发和肤色较浅；3. 大量的苯丙氨酸及其旁路代谢产物会抑制5-羟色胺脱羧酶活性，使5-羟色胺合成减少，影响大脑发育。,苯丙酮尿症型：AR、智力低下，60%患儿有脑电图异常。 头发细黄,皮肤色浅和虹膜淡黄色，惊厥，尿有“发霉”臭味 或鼠尿味。,苯丙酮尿症,发病环节：酶缺乏导致旁路代谢产物增多遗传方式：AR缺乏的酶：苯丙氨酸羟化酶遗传基因定位： PAH基因 12q24.1 全长90Kb，13个外显子，12个内含子。 目前已发现近200种错义突变,治疗：低苯丙氨酸饮食 早期治疗以避免神经系统损伤， 减少智力损害 生化手段可作新生儿筛查,右1为PKU患者；左1为其妹，经产前诊断后确诊亦为患者，出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈。,PKU can be controlled with a low phenylalanine diet (including rice, 大白菜、菠菜、马铃薯、sheep meat）,饮食治疗,二、白化病Albinism,发病环节：酶缺乏导致代谢终产物缺乏遗传方式：AR 发病率1/10000-1/20000缺乏的酶：酪氨酸酶，导致终产物黑色素缺乏遗传基因OCA1定位：11q14-q21 长50 kb，有5个外显子和4个内含子,临床症状： 皮肤呈白色，头发呈银白或淡黄色 虹膜及瞳孔呈淡红色，视网膜无色素 视物模糊，眼球震颤，羞明 易患皮肤癌,皮肤呈白色，头发呈银白或淡黄色,虹膜及瞳孔呈淡红色，视网膜无色素, 视物模糊，眼球震颤，羞明,易患皮肤癌,新生儿与小孩： 尿黑酸尿是唯一的特点 成年： 除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，在结缔组织中沉着，而导致褐黄病，如果累及关节则进展为褐黄病性关节炎。,三、尿黑酸尿症Alkaptonurea,四、半乳糖血症(galactosemia), 半乳糖激酶 半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶 尿苷二磷酸半乳糖-4-异构酶,半乳糖血症（Galactosemia）,#发病环节：酶缺乏导致代谢中间产物堆积和排出 #遗传方式：AR#临床表现： 婴儿哺乳后呕吐、腹泻、 对乳类不耐受，继而出现肝硬化、 白内障、智力低下等症状,半乳糖血症分类,1. 喂乳后几天出现呕吐、拒食、腹泻、失重。2. 一周后，肝脏损害症状：黄疸、肝肿大、腹水。3. 几个月后，智力发育障碍，蛋白尿，氨基酸尿，白内障。,临床症状,遗传方式：AR 临床表现：婴儿哺乳后呕吐、腹泻、 对乳类不耐受，继而出现肝硬化、白内障、智力低下等症状,五、糖原贮积症(von Gierke病),缺乏的酶：葡萄糖-6-磷酸酶遗传方式：AR基因定位：17q21,糖原 葡萄糖-1-磷酸 葡萄糖-6-磷酸 葡萄糖,葡萄糖-6-磷酸酶,临床表现： 肝糖原合成过多，引起患儿肝肿大 G-6-Pase缺乏， 葡萄糖供应不足，易发生低血糖，长期可