免疫学前沿进展第二十二章 炎症性细胞因子与疾病

第二十二章,汇报人：河南农大JYX,炎症性细胞因子与疾病,汇 报 目 录：,第一节 概 述第二节 无菌性炎症第三节 TNF-研究进展第四节 IFN-研究进展第五节 IL-17研究进展第六节 S100蛋白研究进展,第一节 概述,1.细胞因子定义 细胞因子（cytokine）是细胞应对体内外各种刺激时分泌的小分子蛋白，它们介导并调控这细胞的生长和分化、组织的发育与修复等多种生命过程，在天然免疫和特异性免疫应答中发挥着重要作用。2.细胞因子分类按照功能：白细胞介素(interleukin,IL),干扰素(interferon,IFN),肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF),集落刺激因子(colony-stimulating factor,CSF),趋化因子(chemokine） 等.,第二节 无菌性炎症,1. 概 述炎症是指机体对病原体入侵、异物沉积或者自体损伤的识别、清除和修复的一系列反应。感染性炎症：由包括病毒、细菌和真菌在内的多种多样的病原体引起无菌性炎症：由细胞死亡和组织损伤引起的炎症反应 （烧伤、挫伤、缺血等）,2. 无菌性炎症的起始 在无菌性炎症的起始过程中，损伤相关分子模式（DAMP）起着关键作用。DAMP是一类存在于细胞内的小分子或者蛋白质，正常情况下被细胞膜隔离，不与免疫系统接触。当细胞坏死、细胞膜完整性遭到破坏时候，DAMP才会暴露或者释放出，从而启动炎症反应（图22-1）。可作为DAMP的危险信号：尿酸、ATP、热休克蛋白（KSP）、S100蛋白、核酸等。,损伤相关分子模式通过模式识别受体激活免疫细胞，促进炎症性细胞因子表达。模式识别受体可以是Toll样受体（TLR）、C型凝集素受体（CLR）、NOD样受体、RIG样受体和AIM2样受体。无菌性炎症和感染性炎症的识别受体多有重叠之处，比如TLR4既可以识别病原体的内毒素分子，也可识别HMGB1、HSP等自体危险信号；TLR7和TLR9可以被异体或自体的核酸激活。,第二节 TNF-研究进展,一、概述 肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF）因能引起肿瘤坏死而得名。TNF分为TNF-和TNF-，前者主要由活化的巨噬细胞产生；后者由活化淋巴细胞产生，又称淋巴毒素（Lymphotoin，LT） TNF有3条不同的信号通路：细胞凋亡信号通路、NF-B通路、JNK通路。通过激活caspasa-3和caspas-8，TNF-能够诱导肿瘤细胞等的凋亡，因此得名“肿瘤坏死因子”。通过激活NF-B、JNK等，TNF-能够维持T/b淋巴细胞、以及组织局部的成纤维细胞等的存活，从而促进炎症反应。,二、TNF-与自身免疫性疾病,抗TNF-的治疗始于20世纪90年代，Marc Feldmann等发现TNF-的阻断性抗体能有效治疗类风湿性关节炎。目前，共有5种不同的靶向TNF-或其受体的抗体通过批准，用于治疗多种自身免疫性疾病或者炎症性疾病。目前，抗TNF-治疗存在一些副作用。例如病人在使用抗TNF-治疗之后，机体受真菌和细菌感染的几率会增加，甚至致命。抗TNF-治疗也可能引起机体免疫系统调节机制的改变。TNFR1/2缺陷的新西兰混合2328小鼠中，其字符的系统型斑狼疮的病理和临床炎症反应的相关抗体水平均有增加。,三、TNF-与肿瘤,TNF-可通过多种机制引起肿瘤的坏死。 Sugarman通过测定人和小鼠细胞系对TNF-的敏感性发现，并非所有肿瘤细胞都对TNF-敏感；某些体外对TNF-不敏感的肿瘤细胞注射到体内后对TNF-治疗表现出敏感性。 因此推测，TNF-在体内的抗肿瘤活性，不仅局限于其对肿瘤细胞的直接作用。然而应用TNF-进行肿瘤的临床治疗却没预期的效果。 大剂量的TNF-往往引发病人全身性的毒副反应；临床上，隔离灌注疗法已经成功用于治疗恶性黑色素瘤和软组织瘤。,但是最近的研究表明内源性TNF-具有促进肿瘤发生的作用。Sprigee等发现TNF-可以促使体外培养的胸腺癌细胞产生更多的TNF-；癌症病人的肿瘤切片中存在较高水平的TNF-。TNF-的促肿瘤作用与其对炎症的调节作用相关。慢性炎症能够促进肿瘤发生的理论已经被逐渐认可，TNF-可通过多种CD4+T细胞的TNFR1，影响IL-17的产生，促进髓系细胞向肿瘤部位聚集进而促进肿瘤生长。,第三节 IFN-研究进展,一、概述干扰素（Interferon，IFN）是1957年最早发现的细胞因子，因其能干扰病毒感染复制而得名。根据来源和理化性质，可将IFN分为IFN-、IFN-和IFN-三种型别。IFN-/IFN-主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染的组织细胞产生，也称为I型干扰素。IFN-主要由活化的T细胞和NK细胞产生，又称II型干扰素。其中I型干扰素抗病毒活性更强，II型干扰素免疫调节功能更强。 IFN-单体晶体结构呈扁长的椭圆形，二聚体呈紧密的球状。每个单体由留个螺旋构成，无片层。,二、IFN-基因表达的调节,IFN-基因位点包含：至少9个保守非编码序列CNS及大量DNaseI HS位点。注：HS含量：TH1naive TcellTH2；TH17与TH1的HS图谱相似。,顺式调控元件：启动子和CNS-6,基因表达的启动条件：转录因子招募到IFN-基因位点调控元件上。如STAT4、T-bet、Runx3.CNS-34、-22为转录调节的先导元件。TH1细胞：激活状态下STAT4与多个位点结合，静息状态下，只与CNS-34、-22结合。T-bet可与CNS-34、-22、+30、+46及启动子等结合。Runx3伴随蛋白CBFb与T-bet招募位点重合。注：NF-kB也招募到调控元件，控制表达,IFN-基因位点的边界问题,隔离子：CTCF和Rad21与基因结合的部分，将IL-22和IL-26与IFN-分开。,第四节 IL-17研究进展,一、概述IL-17细胞因子家族包括6个成员：IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F。通常讲的IL-17是指IL-17A。IL-17受体至少有5个，分别为IL-17R、IL-17RH1、IL-17RL、IL-17RD、和IL-17RE。 IL-17R主要结合IL-17A和IL-17F。,二、IF-17与自身免疫性疾病,类风湿性关节炎患者血清和滑膜液中的IL-17和IL-15水平上升。动物实验结果表明：在使用抗原诱导关节炎之前中和IL-17功能，可以使小鼠关节炎减轻；在关节炎发生后用抗体中和IL-17，也能够降低关节、软骨的损坏。多发性硬化症患者外周血单个核细胞、皮肤和肺淋巴细胞中IL-17的mRNA水平上升，血清中IL-17蛋白水平也上升。,三、IF-17与肿瘤,在人类的许多肿瘤如前列腺癌、乳腺癌和胃癌等中，IL-17的高表达已得到证实，但其在肿瘤发生和发展过程中的作用仍不明了。（一）IL-17对肿瘤有抑制作用。IL-17能够促进细胞免疫的发育而增强抗肿瘤免疫力。 Fabrice等发现在正常小鼠中，转染IL-17的血液恶变细胞株P815和J558L的生长缓慢，但是在裸鼠中却不受影响。董晨等发行，IL-17缺陷的小鼠更容易发生肺黑色素瘤。（二）IL-17也可以促进肿瘤生长。有研究表明，通过稳定转染，使人宫颈癌细胞过表达IL-17，将其接种到免疫缺陷小鼠中，相对于正常表达IL-17的肿瘤细胞，这些细胞显示出较强的成瘤能力。,一、概述S100蛋白家族是钙离子结合蛋白中最大的亚家族之一，分子量较小，能够在中性pH条件下100%溶于硫酸铵溶液，因此被命名为S100蛋白。S100蛋白的表达具有组织和细胞的特异性。同一种S100蛋白在不同细胞中可能形成不同的二聚体，从而发挥不同的生物学功能。有些S100蛋白的表达量与细胞类型有关，例如S100A4曾被广泛作为皮肤和肾脏来源的成纤维细胞的标志物。S100蛋白在细胞内具有广泛的功能。可作为Ca2+传感器，调控细胞内的活动，继而影响其他蛋白的磷酸化、细胞骨架运动、酶活性等。,第五节 S100蛋白研究进展,S100A4蛋白是由101个氨基酸组成的多肽，在细胞运动、侵袭、分裂和存活中发挥重要作用。S100A4本身不是致癌因子，但他促进肿瘤转移的作用已经被许多研究结果证实。其促进肿瘤转移的机制包括以下几种： 1.增强肿瘤细胞的运动能力 S100A4可通过改变细胞骨架结构增加肿 瘤细胞的运动能力，进而促进肿瘤转移的发生。 2.上调基质金属蛋白酶（MMP）的表达 肿瘤细胞在组织中游走必须突破细胞外基质的阻碍，MMP在其中起重要作用。,二、S100A4,3.促进血管生成 乳腺癌病人肿瘤中S100A4的表达与血管密度呈正相关等证据都表明，S100A4有促进血管生成的功能。 4.抑制肿瘤细胞凋亡 S100A4可与p53蛋白C端的调控