多器官功能障碍综

多器官功能障碍综合征,多器官功能障碍综合征(MODS)主要是指患者在严重创伤、感染、休克或复苏后,短时间内出现两个或两个以上原来没有的系统、器官功能障碍.,定义,Cor pulmonale?,MODS,胆道感染,休克,急性胰腺炎,烧伤,腹腔内部的感染,感染性病因,非感染性病因,多发性创伤,MODS,胆道感染,休克,急性胰腺炎,烧伤,腹腔内感染,感染性病因,非感染性病因,多发性创伤,肠道菌群失衡肠道粘膜屏障的破坏免疫功能障碍,转移的原因,感染性疾病,非感染性疾病,MODS,缺血-再灌注损伤肠道动力学说,发生机制,失控的全身炎症反应综合征,器官微循环灌注障碍,病因,MODS,失控的全身炎症反应综合征,Q1,Q2,全身炎症反应失控综合征 (SIRS),失控的全身炎症反应促炎介质的大量释放导致多器官功能障碍和衰竭,【定义】,抗炎介质IL-10, IL-4, TGF-IL-1ra ,LipoxinCell eliminate,促炎介质TNF-a, IL-1, IL-6, IFNTXA2, PAFCell activation,感染/ 非感染性打击,直接激活产炎性介质细胞(M,PMN,VEC,),促炎介质释放,炎症反应,组织损伤,炎细胞活化(M,PMN,VEC,),全身炎症反应综合征,1991年美国胸科医师协会和美国危重症医学会联合会议上首次提出，全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome,SIRS)指机体失控的自我放大和自我破坏的炎症。表现为播散性炎症细胞活化和炎症介质泛滥到血浆并在远隔部位引起全身性炎症。,机体在受到严重侵袭后具备以下各项中的两项或两项以上，SIRS即可成立：心率 90次/分.呼吸20次/分 or PaCO2 12109/L or体温 38 or 10%,脓毒症,脓毒症指由感染引起的SIRS，证实有细菌存在或有高度可疑的感染灶。脓毒症和SIRS在性质和临床表现上基本一致，只是致病因素不同。SIRS的病因除严重感染外，还包括许多非感染性打击，如严重的出血、创伤、烧伤、胰腺炎、缺血-再灌注损伤、免疫性器官损伤等。,重度脓毒症,重度脓毒症指脓毒症伴有器官功能不全、组织灌注不良或低血压。低灌注或灌注不良，包括乳酸酸中毒、少尿或意识状态改变。,脓毒性休克,脓毒性休克指在重度脓毒症患者给予足量液体复苏仍无法纠正的持续性低血压，常伴有低灌注状态（包括乳酸性酸中毒、少尿或意识状态改变等）或器官功能障碍。所谓脓毒症引起的低血压是指收缩压90mmHg（12KPa)或在无明确造成低血压原因（如心源性休克、失血性休克等）情况下，血压下降幅度超过40mmHg(5.3kPa)。某些患者在血管活性药物干预下虽然低血压不明显，但组织器官灌注异常或功能障碍依然存在，仍应视为脓毒性休克。,感染性休克,感染性休克也称败血症性休克或中毒性休克，是由病原微生物及其毒素在人体引起的一种微循环障碍状态，导致组织缺氧、代谢紊乱、细胞损害甚至多器官功能衰竭。老年人、婴幼儿、慢性疾病、长期营养不良、免疫功能缺陷及恶性肿瘤患者或较大手术后患者尤易发生。,多器官功能障碍综合征与脓毒症的关系,脓毒症、重症脓毒症及脓毒性休克是反应机体内一系列病理生理改变及临床病情严重程度变化的动态过程，其实质是SIRS不断加剧、持续恶化的结果。脓毒性休克是脓毒症病情进展的结果，属于重症脓毒症的一种特殊类型。而感染性休克是传统休克病因分类的一种类型，相当于目前提倡使用的脓毒性休克，两者的区别在于前者概念较笼统，只需有全身感染的证据和休克的表现便可诊断，旨在与其他引起休克的病因区别，而后者有明确的诊断标准，重点强调其是连接脓毒症与MODS之间的重要病理生理过程的关键地位。,内毒素与脓毒症,是革兰阴性菌细胞壁中的脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）组分，只有当细菌死亡裂解或用人工方法破坏菌体后才释放出来。螺旋体、衣原体、支原体、立克次体亦有类似的LPS，有内毒素活性。内毒素LPS能刺激巨噬细胞、血管内皮细胞等产生IL-1、IL-6、TNF-及趋化因子等。小量内毒素诱生的这些细胞因子，可导致适度发热、微血管扩张、炎症反应等对宿主有益的免疫保护应答。但当革兰阴性菌进入血循环发生败血症时，内毒素大量释出，诱生的细胞因子过量，常致患者休克甚至死亡。高浓度的内毒素也可激活补体替代途径，引发高热、低血压，以及活化凝血系统，最后导致弥散性血管内凝血（disseminatedintravascularcoagulation,DIC）.脂质A是内毒素的主要毒性组分。不同革兰阴性菌的脂质A结构虽有差异，但基本相似。因此，不同革兰阴性菌感染时，由内毒素引起的毒性作用大致类同。,革兰氏阴性菌严重感染是诱发脓毒症的主要原因之一，但确切机制尚未完全明了，一般认为细菌内毒素对其发生、发展可能具有促进作用。大量研究揭示，内毒素具有广泛而又复杂的生物学效应，脓毒症、MODS病理过程中出现的失控性炎症反应、免疫功能紊乱、高代谢状态及多器官功能损害均可由内毒素直接或间接触发。根据临床观察报告，内毒素血症与革兰氏阴性菌脓毒症的相关率70%，当血浆内毒素含量越来越高时，应警惕播散性细菌感染的发生。,外毒素,产生菌主要是革兰阳性菌中的破伤风梭菌、肉毒梭菌、白喉杆菌、产气荚膜梭菌、A群链球菌、金黄色葡萄球菌等。某些革兰阴性菌中的痢疾志贺菌、鼠疫耶氏菌、霍乱弧菌、肠产毒素型大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等也能产生外毒素。大多数外毒素是在菌细胞内合成后分泌至细胞外；也有存在于菌体内，待菌溶溃后才释放出来的，痢疾志贺菌和肠产毒素型大肠埃希菌的外毒素属此。外毒素的毒性强。1mg肉毒毒素纯品能杀死2亿只小鼠，毒性比KCN大1万倍。不同细菌产生的外毒素，对机体的组织器官具有选择作用，各引起特殊的病变。例如肉毒毒素能阻断胆碱能神经末梢释放乙酰胆碱，使眼和咽肌等麻痹，引起眼睑下垂、复视、斜视、吞咽困难等，严重者可因呼吸麻痹而死。又如白喉毒素对外周神经末梢、心肌等有亲和性，通过抑制靶细胞蛋白质的合成而导致外周神经麻痹和心肌炎等。,全身炎症反应失控综合征 (SIRS),失控的全身炎症反应促炎介质的大量释放导致多器官功能障碍和衰竭,【定义】,抗炎介质IL-10, IL-4, TGF-IL-1ra ,LipoxinCell eliminate,促炎介质TNF-a, IL-1, IL-6, IFNTXA2, PAFCell activation,代偿性抗炎反应综合征( CARS),是一个失控的抗炎反应过程抗炎介质高出正常水平 导致多器官功能障碍和衰竭,【定义】,免疫功能降低,代偿性抗炎反应IL-10, IL-4, TGF-IL-1ra ,LipoxinCell eliminate,促炎反应TNF-a, IL-1, IL-6, IFNTXA2, PAFCell activation,发病机制,正常情况下，感染和组织损伤时，局部炎症反应对细菌清除和损伤组织修复都是必要的，具有保护性作用。当炎症反应异常放大或失控时，炎症反应对机体的作用从保护性转变为损害性，导致自身组织细胞死亡和器官衰竭。无论是感染性疾病（如严重感染、重症肺炎、重症急性胰腺炎后期），还是非感染性疾病（如创伤、烧伤、休克、重症急性胰腺炎早期）均可导致MODS。可见任何能够导致机体免疫炎症反应紊乱的疾病均可以引起MODS。从本质上来看，MODS是机体炎症反应失控的结果。,感染、创伤是机体炎症反应的促发因素，而机体炎症反应的失控，最终导致机体自身性破坏，是MODS的根本原因。炎症细胞激活和炎症介质的异常释放、组织缺氧和自由基、肠道屏障功能破坏和细菌和（或）毒素移位均是机体炎症反应失控的表现，构成了MODS的炎症反应失控的3个互相重叠的发病机制学说炎症反应学说、自由基学说和肠道动力学说,（1）炎症反应学说,炎症反应学说是MODS发病机制的基石。研究表明，感染或创伤引起的毒素释放和组织损伤并不是导致器官功能衰竭的直接原因，细菌和（或）毒素和组织损伤所诱导的全身性炎症反应是导致器官功能衰竭的根本原因。但是机体受细菌毒素、损伤刺激后，不进释放炎症介质引起SIRS，同时释放大量内源性抗炎介质。后者可能是导致机体免疫功能损害的主要原因。,1996年Bone针对感染和创伤时导致的机体免疫功能降低的内源性抗炎反应，提出了代偿性抗炎反应综合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS）的概念。CARS作为SIRS的对立面，两者常常是不平衡的。如保持平衡，则内环境得以维持，不会引起器官功能损伤。一旦发生SIRS和CARS失衡，将引起内环境失去稳定性，导致组织器官损伤，发生MODS。,因此就其本质而言，MODS是SIRS和CARS免疫失衡的严重后果。SIRS和CARS失衡导致MODS的发展过程可分为3个阶段 局限性炎症反应阶段：局部损伤或感染导致炎症介质在组织局部释放，诱导炎症细胞向局部聚集，促进病原微生物清除和组织修复，对机体发挥保护性作用；,有限全身炎症反应阶段：少量炎症介质进入循环诱导SIRS，诱导巨噬细胞和血小板向局部聚集，同时，由于内源性抗炎介质释放增加导致CARS，使SIRS与CARS处于平衡状态，炎症反应仍属生理性，目的在于增强局部防御作用；,SIRS和CARS失衡阶段：表现为两个极端，一个大量炎症介质释放入循环，刺激炎症介质瀑布样释放，而内源性抗炎介质又不足以抵消其作用，导致SIRS；另一个极端是内源性抗炎介质释放过多而导致CARS。SIRS和CARS失衡的后果是炎症反应失控，使其有保护性作用转变为自身破坏性作用，不但损伤局部组织，同时打击远隔器官，导致MODS。,（2）缺血再灌注和自由基学说,缺血再灌注和自由基学说也是导致MODS的重要机制之一。MODS的自由基学说主要包括3方面：氧输送不足导致组织细胞直接的缺血缺氧性损害；缺血再灌注促发自由基大量释放；白细胞与内皮细胞的互相作用，导致组织和器官损伤，最终发生MODS。从根本上来看，自由基学说也是炎症反应学说的重要组成部分。,（3）肠道动力学说,肠道是机体最大的细菌和毒素库，肠道有可能是MODS患者菌血症的来源。另外，MODS患者菌血症的细菌往往与肠道菌群一致。在感染、创伤或休克时，即使没有细菌的移位，肠道毒素的移位也将激活肠道及相关的免疫炎症细胞，导致大量炎症介质的释放，参与MODS的发病。因此，肠道是炎症细胞激活、炎症介质释放的重要场地之一，也是炎症反应的策源地之一。从这一点来看，肠道动力学说实际上是炎症反应学说的一部分。 MODS往往是多元性和序贯性损伤的结果，而不是单一打击的结果。,1985年Dietch提出MODS的二次打击学说，将创伤、感染、烧伤、休克等早期直接损伤作为第一次打击，第一次打击所造成的组织器官损伤是轻微的，虽不足以引起明显的临床症状，但最为重要的是，早期损伤激活了机体免疫系统，尽管炎症反应的程度轻微，但炎症细胞已经动员起来，处于预激活状态。此后如病情稳定，则炎症反应逐渐缓解，损伤组织得以修复。如病情进展恶化或继发感染、休克等情况，则构成第二次或第三次打击。第二次打击使以处于预激活状态的机体免疫性系统爆发性激活，大量炎症细胞活化、炎症介质释放，结果炎症反应失控，导致组织器官的致命性损害。,第二次打击强度本身可能不如第一次打击，但导致炎症反应的爆发性激活，往往是致命的（图142）。当第一次打击强度足够大时，可直接强烈激活机体炎症反应，导致MODS，属于原发性MODS。但大多数MODS是多元性和序贯性损伤的结果，并不是单一打击的结果，这类MODS属于继发性MODS。,重患者的病情往往是复杂的，机体遭受打击次数可能是两次，也可能是多次。多次反复打击将使机体炎症反应放大和失控更易发生，使患者更易发生MODS。另外，不仅机体免疫系统参与多次打击导致MODS的病理生理过程，凝血、纤溶、补体、激肽等多个系统均参与或累及。,发病机制,一、全身性炎症反应失控 （一）全身炎症反应综合征（ systemic inflammatory response syndrome, SIRS ） 1 播散性炎症细胞活化（ disseminated activation of inflammatory cells ） 在严重感染、创伤、休克或者缺血 - 再灌注损伤过程中，体内可出现大量炎症刺激物（严重缺氧、内毒素、 C 3a 、 C 5a 都是很强的刺激物），使 损伤的局部炎症细胞活化（单核 - 巨噬细胞、中性粒细胞、血管内皮细胞、血小板），产生的大量炎症介质（ TNF 、 IFN 、 IL-1 、 IL-6 、 IL-8 、 PAF 、 LTB4 、 TXA2 、 PF3-4 、 ADP 、 P 选择素、 L 选择素等）、氧自由基、溶酶体酶、凝血物质和过表达的粘附分子（ adhesion molecule, AM ）等。这些炎症介质可以进一步反馈活化炎症细胞，使炎症出现自我放大反应和损伤。,2 促炎介质的泛滥 (proinflammatory mediator spillover) 当炎症细胞（如单核 - 巨噬细胞，血管内皮细胞）在第一次打击后处于 “ 致敏状态 ” （ priming ）。此时如果病情稳定，炎症反应可逐渐消退；相反若机体遭受第二次打击，使致敏状态的炎症细胞反应性异常增强，导致致敏 的炎症细胞突破自我限制作用，通过失控的自我持续放大反应，使促炎介质的泛滥。（这有一点像过敏反应一样）不同的炎症细胞释放不同的炎症介质。 这些泛滥 促炎介质可以 造成多个器官的损害和功能障碍 的主要机制。 动物实验也证实，给动物注入 TNF （促炎介质）可以引起发热、休克、 DIC 、肾衰和休克肺。当然， 也有相反的报告，即炎症细胞在接受第一次内毒素刺激后，对内毒素反应性降低，探讨这两种不同状况的机制及其影响因素。,（二）抗炎介质泛滥引起代偿性抗炎反应综合症,（ compensatory anti-inflammatory response syndrome,CARS ） 在正常情况下， 在感染、创伤过程中，随着炎症介质的大量释放， 体内也能产生一些内源性抗炎介质（ IL-4 、 IL-10 、 IL-13 、 PGE2 、 PGI2 、 NO 、 sTNFR 、 IL-1ra 、膜联蛋白 -1 等）来抑制和下调炎症介质的产生，以 恢复促炎与抗炎的平衡， 达到控制炎症和维持机体的自稳态。但在 SIRS 的发展过程中，常常由于 抗炎反应占优势（促炎 CARS 时，机体可出现休克、细胞凋亡和多器官功能障碍；当 SIRS38.3）或低体温（90次/分）或年龄正常值之上2标准差；呼吸增快（30次/分）；意识改变；明显水肿或液体正平衡20 ml/kg，持续时间超过24h；高血糖症（血糖6.11mmol/L）而无糖尿病史。 （2）炎症指标：白细胞增多（12109/L或白细胞减少（10%；血浆C反应蛋白正常值2个标准差；血浆降钙素原正常值2个标准差。（3）血流动力学指标：低血压（收缩压40 mmHg，或低于年龄正常值之下2个标准差）；混合静脉血氧饱和度（SvO2）70%；心脏指数（CI）3.5 L/min/m2。（4）器官功能障碍参数：氧合指数（PaO2/FiO2）1.5或活化部分凝血活酶时间60s)；肠麻痹：肠鸣音消失；血小板减少（70mmol/L）。（5）组织灌注参数: 高乳酸血症（3 mmol/L）；毛细血管再充盈时间延长或皮肤出现花斑。,脓毒症临床分期,第一期，全身炎症反应或感染：体温异常增高或过低；心 率增快，呼吸加快白细胞异常增高或减少。第二期，脓毒症：全身感染加SIRS条件中的两项或以上第三期，重度脓毒症：脓毒症+器官功能不全或血压下降、 微循环充盈差对输液和（或）药物治疗反应良好。第四期，脓毒性休克：重度脓毒症表现+血压下降、微循环充盈差持续1小时，需用正性血管活性药物。第五期，MODS：发生DIC、ARDS、肝肾及脑功能障碍及其中的任何组合,MODS的诊断标准,循环系统：收缩压低于90mmHg，并持续1小时以上，或需要药物支持才能使循环稳定呼吸系统：急性起病，动脉血氧分压/吸入氧浓度（PaO2/FiO2) 200mmHg，X线正位胸片见双侧肺浸