复发转移胃癌化疗策略

复发转移胃癌治疗策略,复旦大学肿瘤医院 李 进,标准的一线治疗方案,二线治疗方案的共识,三线治疗方案的探索,标准的一线化疗方案,复发转移胃癌的系统治疗,化疗的作用不容置疑联合化疗的探索 以氟尿嘧啶为基础紫杉类伊立替康奥沙利铂分子靶向药物的探索,DCF（多西他赛/顺铂/氟尿嘧啶）对比CF: Phase III trial (TAX 325),Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2006;24;4991-4997,V306试验流程,分层:中心肝转移 (有 vs 没有)胃切除 (是 vs 否) 可测量 vs仅可评估体重下降 (5% vs 5%),FA:500 mg/m2 5-FU:2000 mg/m2 持续点滴22 h 开普拓:80 mg/m2,随机分组,每周1次，共 6周，每 7周重复,5-FU:1000 mg/m2 持续点滴 24 h x 5d CDDP:100 mg/m2 第 1天,每 4周重复,IF 组（试验组）,CF组（对照组）,总生存时间,Logrank p值 = 0.530,HR: 1.08 (0.86 1.35),风险病例数,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,163,146,110,75,49,38,17,13,10,4,3,2,170,151,123,87,62,35,24,18,14,7,3,2,IF, 中位 (月): 9.0 (8.3-10.2),CF, 中位 (月): 8.7 (7.8-9.8),时间 (月),概 率,顺铂和氟脲嘧啶的替代方案（REAL-2: III期临床试验）,E表阿霉素 C顺铂 F5氟脲嘧啶,E表阿霉素 O奥沙利铂 F5氟脲嘧啶,E表阿霉素C顺铂X希罗达,E表阿霉素O奥沙利铂X希罗达,每21天一疗程计划治疗时间: 24周 (8个疗程),Eloxatin 130mg/m2 第1天; 希罗达 500mg/m2 每日两次，121天,RR: 31% 38% 34 % 48%,SP vs FP p=0.0021,FP组41例患者进展后转入S-1组，又达到14.6 %有效率 (S-1 作为二线化疗),不良反应 ( 3/4),OS,SC-101（替吉奥联合顺铂）方案,Phase III (START): S-1 比 S-1+多西紫杉醇,一线治疗晚期胃癌Planned n=628(Nov 2005Oct 2008),R,S-1 40 mg/m2 bidon Days 128, every 6 weeks,S-1 40 mg/m2 bidon Days 114 +docetaxel 40 mg/m2on Days 114, every 3 weeks,Japan and Korea,生存分析,SOS研究方案,SP5治疗组S-1 80120mg/d， d121；顺铂60mg/m2 d1或d8；5周,随机,复发转移胃癌 (n=625),SP3治疗组S-1 80120mg/d， d114；顺铂60mg/m2 d1；3周,主要研究终点：无进展生存（PFS）次要终点：总生存（OS）、总缓解率（ORR）和安全性。,SP-3与SP-5的比较,SOS临床研究,ToGA 研究的设计,HER2-阳性晚期胃癌患者 (n=584),5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂(n=290),R,a由研究者的判别来选择GEJ, 胃食管连接部,5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂+曲妥珠单抗(n=294),分层因素局部晚期 vs 转移性 胃癌 vs 胃食管结合部癌可测量 vs 不可测量ECOG 评分 0-1 vs 2卡培他滨 vs 5-FU,全球、多中心、随机、开放III期临床研究,1 Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687697,3803 位患者接受筛选1 810 HER2-阳性 (22.1%),ToGA：曲妥珠一线治疗晚期胃癌的期临床研究,曲妥珠单抗显著延长HER2阳性MGC患者中位OS达13.8个月,探索性分析：HER2高表达水平（IHC 2+/FISH+或IHC 3+）生存获益更优,Bang YJ et al. Lancet 2010;376:687-697.,赫赛汀治疗晚期胃癌已获SFDA的批准,SP方案联合曲妥珠的II期临床试验,分层：既往 (新)辅助治疗地区 (亚洲，北美洲，其他)肿瘤样本送往中心实验室检测主要研究终点：OS (定义为从随机到任何原因所致的死亡，PEP人群)主要疗效人群 (PEP)：中心FISH确认的HER2扩增,Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001.,组织学确认当地/中心HER2阳性(FISH)确认符合入组条件N=545,奥沙利铂 130mg/m2 D1卡培他滨 850mg/m2 bid D1-14拉帕替尼 1250mg qd D1-21,奥沙利铂 130mg/m2 D1卡培他滨 850mg/m2 bid D1-14安慰剂 qd D1-21,R,N=272,N=273,PEP人群：primary efficacy population,LOGiC：拉帕替尼联合卡培他滨与奥沙利铂治疗HER2阳性晚期或转移性胃、食管或GEJ腺癌,LOGiC：主要终点OS (PEP人群),Hecht JR, et al. 2013 ASCO Abstract LBA4001.,胃癌靶向治疗的III期临床研究,*HER2阳性: IHC3+或FISH+,一线治疗的共识,氟尿嘧啶类是基础联合紫杉类、铂类、或伊立替康二药比三药耐受力好，疗效差异不大Her-2阳性患者可以从赫赛汀用药中获益,二线治疗方案的共识,OS （多西紫杉醇或伊立替康化疗）,0,6,12,18,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Docetaxel + 最佳支持,Irinotecan + 最佳支持,最佳支持,Survival,Probability,Months,Log-rankP=0.114,REGARD：Ramucirumab二线治疗,两组患者基线特征均衡主要终点：OS次要终点：PFS，12周PFS率，ORR和安全性,Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.,PL：安慰剂,多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究,REGARD：OS有获益,Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.,西妥昔单抗联合mFOLFIRI二线治疗胃癌,EFFI 研究,多中心II期临床试验,TTP 和 OS,Median TTP：4.9months (95% CI: 3.9-5.9months),Median OS：8.1months (95% CI: 7.2-9.0 months),61 cases of chemo-refractory GC,一线治疗开始计算的总生存期,三线治疗方案的探索,三组病人治疗后生存时间（OS和PFS）,阿帕替尼三线胃癌 II 期临床研究,进一步确证晚期胃癌患者使用甲磺酸阿帕替尼片的临床获益情况, 充分评价药物的有效性和安全性。,研究目的,32,研究设计：,疾病进展或符合终止标准,主要入选标准1. 病史2. 二线治疗失败3. 胃外可测量病灶4. ECOG评价0-15. 合适的肝肾功能,N=270,RANDOMIZATION,试验组阿帕替尼850mg qd（28天为1周期）,安慰剂组阿帕替尼模拟片 qd（28天为1周期）,N=180,N=90,随访至死亡,疾病进展，揭盲后交叉*,*注：后经研究者、统计方及申办者研究讨论决定，予以取消。,主要研究终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（Progression-free survival，PFS)、客观缓解率（ORR）， 疾病控制率（DCR），生活质量评分（QoL)；安全性,33,有效性（主要疗效指标OS）,不考虑交叉给药因素（截至2013年5月23日）,试验组的mOS较安慰剂组延长55天。,34,有效性（主要疗效指标OS）,考虑交叉给药因素（截至2013年5月23日）,试验组的mOS较安慰剂组延长73天。,35,有效性（次要疗效指标PFS）,试验组的mPFS较安慰剂组延长25天。,晚期胃癌总生存期,T + X/FC*8,EOX6,XP7,ECX6,ECF6,DCF4,EOF6,IF5,CF4,FAMTX2,BSC1,月,C+S13,HER2-阳性(HER2 IHC 2+ / FISH+ and IHC 3+),1. Murad, et al. Cancer 1993; 2. Vanhoefer, et al. JCO 2000; 3. Ajani, et al. ASCO GI 2009; 4. Van Cutsem, et al. JCO 20065. Dank, et al. Ann Oncol 2008; 6. Cunningham, et al. NEJM 20