her在胃癌与乳腺癌中的应用

Human Epidermal Growth Factor Receptor 2（HER-2）,汪丛丛 2013年10月,HER-2，又名HER-2/neu，c-erbB-2，表皮生长因子受体（EGFR）家族成员；原癌基因，位于17q21，编码相对分子量185KD的跨膜糖蛋白（跨膜酪氨酸激酶受体，表皮生长因子样分子），在细胞表面表达；通过参与信号传道通路的一系列活动影响细胞的增殖与分化。,HER-2基因,HER-2 受体跨膜二聚体的信号传导途径,1 = 基因拷贝数2 = mRNA 转录3 = 细胞表面受体蛋白表达4 = 细胞外受体功能域释放,A = HER2 DNAB = HER2 mRNAC = HER2 receptor protein,正常,扩增/过度表达,细胞核,细胞质,细胞膜,1,2,3,4,C,B,A,HER-2过度表达：正常状态的10-100倍,HER家族-HER二聚体触发信号传导,Cell membrane,基因转录,提高细胞运动,抑制凋亡,细胞生长和增殖,转移,化疗耐药,肿瘤生长,EGF,EGFR,EGFR,TGF,TGF,EGFR,HER2,HER2,HER3,NRG,NRG,HER2,HER4,HER2,HER2,信号级联放大,核膜,Intracellular,Yarden Y and Sliwkowsk MX. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127137.,HER2过表达的结果,正常HER2 表达,HER2 基因扩增导致HER2过表达,HER2 过表达导致肿瘤增殖,促进细胞的生长和增殖-肿瘤发生抑制细胞的凋亡诱导血管新生提高细胞运动能力,增强肿瘤的浸润转移作用,Moasser MM.Oncogene,2007.26(46):6577Freudenbery JA, Wang Q, Katsumata, et al. Exp Mol Pathol.2009.87(1):1,Text in here,增加侵袭力,促进血管、淋巴管生成,HER-2癌基因的致瘤机制：,肿瘤细胞过度表达,研究表明： 30以上的人类肿瘤中存在HER-2基因的扩增/过度表达（如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、输卵管癌、胃癌和前列腺癌等）; 2030的原发性浸润性乳腺癌有HER2基因的扩增/过度表达。,显色原位杂交(FISH）,操作和判读方法与IHC相似 同时可以进行组织学评估 与FISH检测结果相关性高 国内有多家中心可以进行 检测成本约1500 RMB/例,准确、重复性好与疗效相关性好 需置备荧光显微镜等设备 操作者需非常有经验 检测费用较高 3000 RMB/例 国内可此项检测单位少,HER-2 检测方法比较,成熟的技术 快速同时得到许多病例结果 读片较为简单 成本80120RMB/例,免疫组织化学（IHC） 检测HER2受体蛋白过度表达,荧光原位杂交(CISH）,乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，2009;38(12):1-4.,检测HER2基因扩增的水平,图片来自 TARGOS,IHC 阴性 (0)不染色或 10% 的细胞膜淡染/勉强可见染色；或仅有部分膜染色,IHC 可疑 (2+)10%的细胞轻到中度完整细胞膜或基侧细胞膜染色,IHC 阳性 (3+)完整细胞膜或基侧细胞膜强染色，且具有如下两种情况之一切除标本中，染色细胞比例10% 活检标本中，不管染色细胞比例多少(如10%)，具有聚集的强染色细胞克隆,IHC 评分标准,HER-2阳性定义,IHC 3+,CISH +,FISH +,或,或,=,=,Her-2 的 临 床 意 义,HER-2在乳腺癌中表现,HER-2HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要预后因子HER2是肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子,2007 NCCN 治疗指南HER-2检测的原则,HER-2阳性患者的生存期比阴性者缩短一半以上,转移性乳腺癌患者的中位生存期,HER2 阳性8-10个月HER2 阴性17-22个月,Slamon DJ et al. Science 1987;235:17782,HER-2 表达在原发肿瘤和转移灶呈高度一致,由于这一特性，初诊乳腺癌时明确HER2情况尤为重要！,2004年发现淋巴结阴性患者预后与HER-2状态密切相关,p=0.0001Cumulative disease recurrence curves,Sun JM. Cancer 2004;101:251622,0,020406080100,月,HER2阳性患者平均风险曲线,HER2 阴性患者平均风险曲线,基础风险曲线,2005年St. Gallen国际治疗指南乳腺癌危险度分级,2005 St Gallen 指南,乳腺癌初诊时需明确HER-2 ；HER-2阳性即做为高风险因子加以考虑；,Goldhirsch et al 2005,CMF, cyclophosphamide, methotrexate, 5-fluorouracil,预后评估预后差,疗效预测从赫赛汀的治疗中最大获益芳香化酶抑制剂的疗效优于三苯氧胺蒽环类和紫杉类的疗效优于CMF,ST. GALLEN 2007 HER2：乳腺癌危险因素的新定义,低,中,高,G1T2ER/PR +,年龄2,淋巴结 1-3 和 HER2 +, ER/PR -或淋巴结 4,淋巴结-, HER2 +, ER/PR -或 LVI 侵润 淋巴结1-3且 HER2 -, ER/PR +,淋巴结-HER2 - LVI无,RISK,RISK,Her-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,如果患者病情发展不符合HER-2阴性患者特点，临床认为有可能是HER-2 阳性或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机会建议进行HER-2的重新检测可以用原发肿瘤标本更提倡复发病灶再活检方法可以用IHC或FISH,临床意义,3,2,5,1,4,制定内分泌治疗方案的有力依据,是临床应用Heceptin的绝对必要条件，也是成功进行靶向治疗的前题和关键,提示其恶性程度高，进展迅速，化疗缓解期短,筛选出以蒽环类化疗药为基础的化疗方案候选患者,与淋巴结阳性、癌的高级别、阴性受体状态及高增殖活性一同预后判断的参考指标,HER2状态对乳腺癌的临床意义,HER-2在胃癌中表现,大约16% 的进展期胃癌患者 HER2检测呈阳性1 HER2对胃癌有预测价值2准确的HER-2检测对判断胃癌患者接受赫赛汀治疗是否有效至关重要,1. Bang YJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4556.2. van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract LBA4509.,由于胃癌及乳腺癌组织学特性的不同，对胃癌HER2检测的评分系统需要进行修正,胃癌中肿瘤异质性更常见,用IHC法处理腺癌细胞，可见不完全（基侧）细胞膜染色,Hofmann M, et al. Histopathology 2008; 52:797805.,HER-2检测:胃癌 VS 乳腺癌,肠型,印戒细胞型,高度扩增,无扩增,胃癌中肿瘤异质性更常见,HER2状态对胃癌的临床意义,所有的胃或胃食管结合部癌患者都应在初次诊断时检测肿瘤的HER2状态。HER2在胃癌中过表达预示更差的疾病结局以及进展性更强的疾病类型准确的胃癌HER2表达和基因扩增检测结果是进展期胃癌HER2靶向治疗患者筛选和疗效预测的前提2010年，欧洲和美国先后批准化疗联合使用曲妥珠单抗治疗HER2阳性胃及胃食管交界癌患者,Her-2 的 分 子 靶 向 治 疗 -赫赛汀,赫赛汀研发过程,1992-1995赫赛汀单药应用治疗HER2阳性的转移性乳腺癌1995-1998FAD批准赫赛汀与化疗药物一线联合应用治疗HER2阳性的转移性乳腺癌2001-2002完成中国注册临床：赫赛汀二/三线单药治疗HER2阳性的转移性乳腺癌并在中国上市2004年欧盟批准赫赛汀一线联合多西紫杉醇治疗HER2阳性的转移性乳腺癌的新适应症2005年赫赛汀用于早期乳腺癌辅助治疗的临床数据发表,欧洲上市,美国上市,Phase III,Phase II,Phase I,muMAb4D5,HER2cloned,2000,1998,1995,1993,1992,1990,1985,2002,中国上市,2004,新适应症,2005,辅助治疗数据发表,赫赛汀使HER2阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代,分子靶向,Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2003,化疗,放疗,3000 BC,1500s,1800s,手术,激素治疗,1937,1950,1997,主要作用对象,欧盟已批准赫赛汀为胃癌晚期HER2阳性患者治疗药物(Medicalnews today, 2010-1-30),目前研究发现的曲妥珠单抗的作用机制主要包括以下几方面：抑制ErbB2二聚化：与ErbB2受体胞外段特异结合，阻断其形成同源二聚体，并抑制与其它ErbB受体形成异源二聚体；抑制PI3KAKT信号通路：阻止AKT（蛋白激酶B）活化，并上调细胞膜上PTEN蛋白表达；抑制血管生成：抑制肿瘤血管表皮生长因子(VEGF)生成，诱导凝血酶敏感蛋白-1(TSP一1)表达，下调微血管密度；诱导宿主免疫应答：激活NK细胞，诱导抗体依赖的细胞毒性效应(ADCC)等；,抑制ErbB2胞外段被切割：阻止与细胞膜相连的受体剩余结构域p95的组成性激活；下调ErbB2表达：诱导膜表面ErbB2的内吞及其在溶酶体中的降解；抑制DNA损伤修复：阻止由放疗等因素造成的肿瘤细胞非程序性DNA合成；阻滞细胞于G0期：诱导细胞周期抑制蛋白诸如p27 、pRb2pl30的积累和活化，抑制细胞周期蛋白依赖激酶2(CDK2)的活性；增加化疗药物的细胞毒性作用：通过抑制p21 kipl形成与上调p34 活性等途径 。,前景展望,曲妥珠单抗(trastuzumab)在治疗ErbB2高表达的乳腺癌病人中存在耐药现象，对其机制进行研究发现，主要有：曲妥珠单抗同ErbB2受体的有效结合受阻；EGFR家族受体和IGFIR等共表达PI3KAKT信号通路的异常活化等方面。,针对这些机制研制了一些可能提高曲妥珠单抗疗效的新型药物。,已有研究表明，ErbB2表达水平、PTEN表达水平、IGFIR的表达水平、EGFR家族成员是否共表达以及是否存在EGFR家族配基等均可能成为预测肿瘤对曲妥珠单抗治疗敏感性的指标。由此研发的新一代靶向药物如Lapatinib、Penuzumab及Bevacizumab等已进入临床试验阶段，还有许多作用机制明确的候选药物在与曲妥珠单抗联合使用的实验研究中表现出了协同抗瘤作用以及增强肿瘤对曲妥珠单抗治疗敏感性的效果。（）,Her-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,Her-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗辅助治疗用药时机,推荐AC - TH不适合蒽环药物的患者可以用 TCH也可以完成化疗后开始 H辅助治疗已经结束, 处于无病状态的患者可以使用H ( HERA ),曲妥珠单抗辅助治疗可以选择的方案,Her-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗辅助治疗用药疗程,NSABP B-31/NCCTG N9831临床总结,赫赛汀联合化疗显著提高无病生存期及总的生存时间；赫赛汀联合化疗组病人肿瘤复发风险降低52% 赫赛汀 联合化疗组病人死亡风险降低33% 赫赛汀作为辅助治疗耐受性良好充血性心衰在联合治疗组的发生率为4.1%,考虑到心脏不良反应事件，不建议赫赛汀辅助治疗时与AC方案联用。,与单用普通化疗药相比，赫赛汀与化疗药联用可使HER-2阳性胃癌患者的总生存期中位数由111个月延长到138个月。,赫赛汀在胃癌患者中的应用,证据一：,对于癌细胞中HER-2蛋白高