非酒精性脂肪性肝病诊疗现状

非酒精性脂肪性肝病诊疗现状,与抗炎保肝药的临床应用,大 纲,非酒精性脂肪性肝病简介非酒精性脂肪性肝病诊疗现状抗炎保肝药在NAFLD综合治疗中的应用,脂肪肝的分类,正常肝脏 NAFLD,定义NAFLD是与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤，其病理学改变与酒精性肝病相似，但患者无过量饮酒史。疾病谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎及其相关性肝硬化和肝细胞癌。NAFLD是21世纪全球重要的公共健康问题之一，亦是我国愈来愈重要的慢性肝病问题。,NAFLD定义和类型,NAFLD是欧美等西方发达国家肝功能异常和慢性肝病最常见的原因普通成人NAFLD患病率为20%-33%，其中NASH和肝硬化分别占10%-20%和2%-3%肥胖症患者SFL患病率为60%-90%、NASH为20%-25、肝硬化为2%-8%2型糖尿病和高脂血症患者NAFLD患病率分别为28%-55%和27%-92%,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）.中华肝脏病杂志,2010,18(3):163-166.,NAFLD流行病学,中国人群中代谢综合征和超重的流行率,Gu DF, et al. Prevalence of the metabolic syndrome and overweight among adults in ChinaJ.Lancet,2005,365:1398405.,Metabolic syndrome,Overweight,2000-2001年中国MS及超重者的估算总数,Gu DF, et al. Prevalence of the metabolic syndrome and overweight among adults in ChinaJ.Lancet,2005,365:1398405.,Fan JG,et,al.Fatty liver and the metabolic syndrome among Shanghai adults.J. J Gastroenterol Hepatol,2005,20:1825-1832.,脂肪肝和代谢综合征密切相关,Gu DF, et al. Prevalence of the metabolic syndrome and overweight among adults in ChinaJ.Lancet 2005,365:1398405.Fan JG,Farrell GC.Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease in ChinaJ.J Hepatol,2009,50(1):204-210.展玉涛.儿童非酒精性脂肪性肝病研究进展J.实用肝脏杂志，2006,9(2):101-103.范建高，贾继东脂肪性肝病诊疗进展M.人民卫生出版社，北京，第二版：72.,我国高血脂、高血压、糖尿病、肥胖症患者逐渐增加，NAFLD发病率也越来越高！儿童NAFLD发病率约2%-4%，发达地区成人NAFLD发病率约15%！庄辉院士：我国脂肪肝患者至少有1.16亿，已超过慢乙肝患者(9300万)！,NAFLD在中国形势很严峻,5-10y 10-15y 10y单纯性脂肪肝 NASH 肝硬化 肝病相关死亡 17% 15-25% 亚急性肝衰竭 HCC 肝移植后复发,NAFLD的自然史及转归,McCullough AJ.The clinical features, diagnosis and natural history of nonalcoholic fatty liver disease. Clin Liver Dis 2004;8:521.Alwis NMW. Non-alcoholic fatty liver disease: The mist gradually clears. Journal of Hepatology,2008,48(1):S104S112.,129例NAFLD定群研究观察13.7年NASH 71例，肝硬化4例19人死亡：肝脏相关 2.8% vs 0.2% 总人群心血管 15.5% vs 7.5% 总人群,NAFLD病死率的调查,Ekstedt.M,et,al.Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes.J Hepatology,2006,44(4):865-873.,NAFLD可使50岁患者寿命缩短4岁，50岁者缩短10岁；NASH 5年和10年生存率分别为67和59，而同期对照ASH分别为38和15；NAFLD随着BMI和血糖升高，寿命明显缩短，死亡率增高，但死因主要为代谢综合征相关肿瘤、动脉粥样硬化性心脑血管事件，肝病相关死亡主要见于NASH患者;,Dam-Larsen S ,et al. Long term prognosis of fatty liver: risk of chronic liver disease and Deth .Gut 2004;53:750-55.Matteoni Ca, et al. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology 1999;116:1413-19；Adams LA, et al. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease:a population based cohort study.Gastroenterology,2005;129:113-21.,影响NAFLD预后的主要因素,原发性因素 向心性肥胖（5590）2型糖尿病（3050）/ 胰岛素抵抗（100）高甘油三酯血症（5070）继发性因素中毒性酒精,工业和自然界毒物,可卡因,药物营养性TPN,饥饿,恶病质,快速减重,神经性厌食,消瘦.恶性营养不良手术旁路术,盲襻(细菌过度繁殖)其他伴IR多囊卵巢综合征,脂肪萎缩综合征,胰岛素受体或结合质缺陷不伴IRHBV,HCV,HDV,甲状腺病,下丘脑-垂体病,celiac病,IBD先天性代谢性疾病（ wilson病， 1AT缺乏，线粒体病变）,NAFLD的原发和继发性相关因素,脂肪肝: + 二次打击：TG/FA IR、氧应激 线粒体功能不全 细胞因子、营养改变脂肪毒： NASH： 脂质异位/MS LCFA TG/FA 脂肪乙酰CoA 二酰甘油 神经酰胺,图：NAFLD：二次打击与脂肪毒,Cave M,et al.Nonalcoholic fatty liver disease: predisposing factors and the role of nutrition. The Journal of Nutritional Biochemistry,2007,18(3):184-195.,NAFLD的发病机制,糖耐量异常血脂异常高血压肥胖高尿酸血症,高血凝低纤溶高同型半胱氨酸血症内皮功能异常微量白蛋白尿非酒精性脂肪性肝病胆结石,MS组分,NAFLD是代谢综合症的肝脏表现,脂肪肝的严重度(B超)和代谢综合征危险因素相关（n16486）,Hsiao P.J, et al. Significant correlations between severe fatty liver and risk factors for metabolic syndrome. J Gastroenterol Hepatol 2007;22(12):2118-2123.,NAFLD是代谢综合症的肝脏表现,储存,热量不足,过多热量,脂肪细胞 TG, 肌肉 TG, 肝 TG,细胞 TG, 全身 TG,肥胖,胰岛素抵抗,中心性肥胖是代谢综合征的发病源头,Paschos P et al. Non alcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome.Clin Clin Liver Dis 2007,11:105-117.,胰岛素抵抗是MS的核心,胰岛素敏感状态,胰岛素抵抗状态,Leclercq IA. Insulin resistance in hepatocytes and sinusoidal liver cells:Mechanisms and consequences.J Hepatol.2007,47: 142-156.,21,胰岛素抵抗与胰岛素敏感示意图,22,流行病学,2178的糖尿病患者患脂肪肝 446的脂肪肝患者发生糖耐量减退或显性糖尿病,糖尿病患者,脂肪肝患者,范建高、曾民德脂肪肝2000年,23,流行病学,另有研究显示：2型糖尿病患者是脂肪肝的高发人群,24,脂肪肝的发病机制,第一次打击学说 胰岛素抵抗是第一次打击的重要原因肝细胞脂肪代谢异常，肝脏内脂肪沉积尤其是脂肪酸和甘油三酯沉积是第一次打击的直接后果在胰岛素抵抗的情况下游离脂肪酸（FFA）大量急剧的产生肝脏对脂肪酸的-氧化能力下降合成或分泌极低密度脂蛋白（VLDL）的能力下降脂肪在肝细胞沉积由此可见胰岛素信号传导的改变和脂质代谢的失衡是脂肪肝形成的主要启动因素,25,26,脂肪肝的后果,非酒精性脂肪性肝病诊疗现状,推荐1 诊断标准 1.1 临床诊断；1.2 病理学诊断；1.3 影像学诊断；1.4 MS诊断推荐2 排除标准 合并病毒性肝病的排除方法；关于乙醇摄入量的界定推荐3 病情评估 综合各影响因素，进行有效的病情评估,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)J.胃肠病学和肝病学杂志,2010,19(6):483-486.,NAFLD的诊断策略,NAFLD需符合以下条件(1)无饮酒史或饮酒量折合乙醇量140g/周(女性 33%的肝细胞脂肪变性符合弥漫性脂肪肝的B超诊断标准，否则需要有CT检查证实诊断影像学不能区分单纯性脂肪肝与脂肪性肝炎,Saadeh S et al., The utility of radiological imaging in nonalcoholic fatty liver disease.Gastroenterology 2002;123:745-750中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)J.胃肠病学和肝病学杂志,2010,19(6):483-486.,推荐1.3 影像学诊断,腹型肥胖腹腔内脂肪面积100cm2NAFLD的瞬时弹性超声（Fibroscan)对肝硬度的检查以KPa值为10作为F2(临床明显纤维化)的cut off值，AUC为0.86，敏感性为88%，特异性为72%F1-2(6.8-8.4)与F3-4(35.4-59.1)有明显差异 (Fukuzawa,06)颈动脉内中膜（IMT）增厚（脂肪/纤维脂肪浸润），IMT1.1mm者为早期动脉硬化征象，NASH HCV HBV，且与肝纤维化程度密切相关,影像学评估,符合以下任意 3项或3项以上指标者：腹型肥胖：腹围 90 cm （男）， 80cm （女），和/或 BMI25kg/m2 （不分男女） TG增高：1.7mmol/L或用药HDL-C下降：1.03（男） 和1.29 mmol/L（女） 血压增高：130 mmHg/85mmHg或用药空腹血糖增高：FPG 5.6 mmol/L或有糖尿病史。如果IFG大于5.6 mmol/L则建议作OGTT,Revised according to the ATP III and IDF definitions for MtS IFG defined as ADA criteria 2004 Obesity defined as Asian-Pacific criteria 2000.中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)J.胃肠病学和肝病学杂志,2010,19(6):483-486,推荐1.4 改良的MS的诊断标准,可导致脂肪肝的全身性疾病近期内服用可导致ALT和GGT增高或脂肪肝的相关药物(包括中草药)各种常见的(乙肝、丙肝）和少见的（自身免疫性， Wilson病，a1-抗胰蛋白酶缺乏症）肝病肝脏恶性肿瘤、感染，胆道疾病对于 血清HBV DNA 3ULN)、肝功能不全或失代偿期肝硬化患者，慎用血管紧张素受体抑制剂、胰岛素增敏剂及他汀类药物！1建议：调脂过程中若发生药物性肝损害 , 待肝功能恢复至一定程度，才能使用药物纠正代谢紊乱；药物治疗过程中出现血清转氨酶水平增高者可选用合适的保肝抗炎药物2，3,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)J.胃肠病学和肝病学杂志,2010,19(6):483-486.范建高.调脂治疗期间出现肝功能异常怎么办？J.疾病.专家论坛,2006,(2):14-17.施军平,范建高.保肝抗炎药物在非酒精性脂肪性肝病治疗中的作用J.世界临床药物,2010,31(9):526-537.,抗炎保肝辅助NAFLD治疗的必要性,抗炎保肝药物能修复生物膜，拮抗氧化应激及(或)脂质过氧化，并具有抗凋亡、抗炎及抗纤维化等作用，从而阻止肝病进展，减少肝硬化和肝功能衰竭的发生。,施军平,范建高.保肝抗炎药物在非酒精性脂肪性肝病治疗中的作用J.世界临床药物,2010,31(9):526-537.,抗炎保肝药物可有效防治肝炎和纤维化,抗炎保肝药的临床应用,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)J.胃肠病学和肝病学杂志,2010,19(6):483-486.,指南推荐需保肝抗炎的患者,保肝抗炎药 甘草酸制剂、多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素(宾)、双环醇、维生素E、熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等；指南建议 根据疾病活动度和病期及药物效能和价格合理选用，选用1-2种中西药，疗程通常需6-12个月。,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)J.胃肠病学和肝病学杂志,2010,19(6):483-486.,指南推荐的保肝抗炎药物,甘草酸药理作用,抗炎保肝抗生物氧化稳定细胞膜,抗肝纤维化解毒，抗肝脏毒物对内源性类固醇的影响,吴锡铭.反式甘草酸的研究J.医院传染病学杂志 1997.7(1)6-8.,甘草酸,Ohtsuki K, Abe Y, Shimoyama Y, et al. Biol Pharm Bull, 1998, 21 (6):574-578.Kawada N,Hasegawa I,Sakagami Y,et al.Jin flammation.1989,9(1):29.Hao Yuan, Wan-Sheng Ji, Ke-Xiang Wu,et al. World J Gastroenterol,2006, 12(28): 4578-4581.,甘草酸,甘草酸制剂阻断炎症级联反应关键酶PLA2,(Pg/g),与模型组比较：*P0.01,*,*,*,*,*,*,*,*,甘草酸对Galn+FCA慢性肝损伤小鼠模型肝匀浆液PGI2、TXA2、LTB4和LTC4的影响（n=30）,茹仁萍,吴锡铭,方红英.甘草酸18H差向异构体对慢性肝损伤小鼠花生四烯酸代谢的影响J.中国药业,2001,10(9):29.,甘草酸炎症介质释放,与模型组比较：*P0.05，*P0.01,甘草酸制剂对NASH大鼠肝脏匀浆液MDA、GSH和SOD浓度的影响,刘梅梅,王 栋,陈晓蓉.甘草酸二铵脂质复合物对非酒精性脂肪肝大鼠的影响J.安徽医科大学学报,2010,45(6):770-773.,甘草酸具有抗氧化、抗自由基的作用,与安慰剂组比较：*P0.05,*,甘草酸对体内CYP2E1酶活性的影响,安慰剂组,甘草酸组,单个受试者反应CYP2E1酶活性指标,涂江华.甘草酸对CYP450酶的影响及其机制研究.中南大学 博士论文，2010，5,甘草酸抑制CYP2E1活性，减轻氧应激,Kwon HM, et al. Blockade of cytokine-induced endothelial cell adhesion molecule expression by licorice isoliquiritigenin through NF-kappaB signal disruption. Exp Biol Med (Maywood). 2007;232:23545,甘草酸减轻TNF-介导的毒性反应,Western印记法检测-SMA蛋白、 型和型胶原蛋白表达水平,*,与对照组比较：*P0.01,懂 玲,孙剑勇,朱新宇.甘草酸对肝星状细胞增殖、活化及细胞外基质合成的影响J.中国临床医学,2006,13(1):70-71.,甘草酸抑制HSC及ECM合成,延缓肝纤维化进程,甘草酸制剂在肝病中的应用评价,抗炎是甘草酸类最主要的药理作用，作用机制明确肝病界内广泛认可（被四大肝病指南明确推荐）应用范围最广(可用各种内科肝病的抗炎保肝治疗)肝脏各种生化指标改善作用速度快，幅度大安全性较好，不良反应偶发且轻微，坚持用药可消失,1王宇名.抗炎保肝药物的作用机制及地位J.中华肝脏病杂志,2011,19(1):76-77.2宋育林,等.常用保肝药的临床疗效评价和合理应用J.胃肠病学,2009,12(12):766-729.,甘草酸制剂的研发历程,补充丢失磷脂,修复细胞完整结构,修复细胞膜,王浩渊,等.脓毒症肝损害机制和多烯磷脂酰胆碱的抗炎护肝作用研究进展J.肝脏,2007,12(4):313-315.刘梅,等.多烯磷脂酰胆碱对肝细胞保护机制的研究进展J.肝脏,2006,11(1):43-45.,多烯磷脂酰胆碱修复细胞膜,多烯磷脂酰胆碱,多烯磷脂酰胆碱调节脂代谢,甘草酸和磷脂酰胆碱的完美结合,甘草酸:抗炎保肝作用得到公认,天晴甘平协同保肝,磷脂酰胆碱:修复肝细胞膜作用得到公认,双效协同保肝带给患者更多疗效，更低治疗费用,天晴甘平：双效协同保肝,茹仁萍，吴锡铭.18-甘草酸及其脂质配位体的生物利用度与抗肝损害作用的比较J.浙江医学,2001,8(23):466.刘方,等 .药物磷脂复合物研究进展 国外医药-合成药、生化药、制剂分册 1996 5（17）300.,甘草酸二铵吸收效率增加，甘草酸抗炎保肝疗效增强；磷脂酰胆碱发挥修复肝细胞膜功能！,天晴甘平：甘草酸二铵脂质复合物,天晴甘平显著改善NASH动物模型血清ALT、AST、TC、TG、HDL、LDL等指标,与模型组比较，*P0.01,*,*,*,*,*,*,刘梅梅,等.甘草酸二铵脂质配位体对非酒精性脂肪肝大鼠的影响J.安徽医科大学学报,2010,45(6):770-773.,天晴甘平有效改善NASH模型各种生化指标,天晴甘平显著改善NASH动物模型肝脏匀浆液MDA、SOD、GSH等指标,与模型组比较， *P0.05； *P0.01,*,*,*,刘梅梅,等.甘草酸二铵脂质配位体对非酒精性脂肪肝大鼠的影响J.安徽医科大学学报 2010,45(6):770-773.,天晴甘平有效改善NASH模型各种生化指标,与模型组比较， *P0.01,CYP2E1升高程度与肝脏脂肪变密切相关，CYP2E1上调导致大量氧自由基产生，进而导致脂质过氧化、细胞受损，甚至致癌,刘梅梅,等.甘草酸二铵脂质配位体对非酒精性脂肪肝大鼠的影响J.安徽医科大学学报,2010,45(6):770-773.王 潇,等.细胞色素P450调节肝脏药物代谢的途径J.生物技术通报 2009,25(7):39-41.,天晴甘平有效抑制CYP2E1表达,刘梅梅,等.甘草酸二铵脂质配位体对非酒精性脂肪肝大鼠肿瘤坏死因子T