药物学病毒性肝炎

1,病毒性肝炎遂宁市中心医院感染科遂宁市传染病医院唐坤伦副主任医师,2,认识肝脏,3,肝脏是人体内最大的器官,4,肝脏好像一个“化工厂”糖代谢 生成与排泄胆汁蛋白质代谢 解毒功能脂肪代谢 凝血功能维生素代谢 免疫功能激素代谢,5,肝脏是人体内 糖加工中心 吸收 储存 分解 合成,6,肝脏是人体内 蛋白质合成中心 白蛋白 球蛋白 酶 “人体是蛋白质的组合体”,7,肝脏是人体内 脂肪合成运输中心胆固醇太高或太低，都是肝脏有毛病的信号,8,肝脏是人体内 维生素的仓库肝脏病重时可出现维生素A缺乏而表现为夜盲及皮肤干燥综合症,9,肝脏是人体内 激素的平衡处理器激素的灭活在肝脏中进行(性激素、胰岛素等),10,肝脏是人体内 胆汁生产基地肝细胞制造并分泌胆汁帮助小肠内脂肪的消化吸收,11,肝脏是人体内 凝血因子生产厂几乎所有的凝血因子都由肝脏制造所以肝功能衰竭时，常易出血,12,肝脏是人体内 免疫卫士肝脏内枯否氏细胞吞噬消灭细菌，成为人体的卫士,13,肝脏是人体内的 解毒所有害物质，毒素及药物的代谢大都在肝脏中进行,14,肝脏有较强的再生能力只有当肝脏遭受严重损害，而且在适应代偿能力显著低下的情况下，才可能导致明显的肝功能衰竭,15,肝炎的类型发病机理 病毒性肝炎的临床表现 病毒性肝炎的实验室检查 病毒性肝炎的治疗 病毒性肝炎的预防,16,肝炎的类型： 任何病因所致的持续一定时间的肝功能异常状 态即可称肝炎、表现为：ALT、AST升高、TB、DB异常.病毒性肝炎酒精性肝炎糖脂代谢紊乱(脂肪性肝炎)药物性肝炎自身免疫性肝炎化学性、中毒性肝炎 感染等其他原因所致肝损害,17,一、病毒性肝炎： 甲型病毒性肝炎 乙型病毒性肝炎 丙型病毒性肝炎 丁型病毒性肝炎 戊型病毒性肝炎 庚型病毒性肝炎,病毒性肝炎的发病机理,病毒性肝炎的发病机制目前未能充分阐明。甲型肝炎病毒在肝细胞内复制的过程中仅引起肝细胞轻微损害，在机体出现一系列免疫应答(包括细胞免疫及体液免疫）后，肝脏出现明显病变，表现为肝细胞坏死和炎症反应。HAV通过被机体的免疫反应所清除，因此，一般不发展为慢性肝炎，肝硬化或病毒性携带状态。,乙型肝炎病毒感染肝细胞并在其中复制，一般认为并不直接引起肝细胞病变，但HBV基因整合于宿主的肝细胞染色体中，可能产生远期后果。乙型肝炎的肝细胞损伤主要是通过机体一系列免疫应答所造成，其中以细胞免疫为主。表达在肝细胞膜上的HBV核心抗原（HBcAg）和肝特异性脂蛋白是主要的靶抗原，致敏T淋巴细胞的细胞毒效应是肝细胞损伤的主要机制，而抗体依赖的细胞毒作用及淋巴因子，单核因子等的综合效应也十分重要，尤其在慢性活动型肝炎的病理损伤机制中，而特异性T辅助性细胞持续性损伤中起重要作用。,特异性抗体与循环中的相应抗原及病毒颗粒结合成免疫复合物，并经吞噬细胞吞噬清除。循环中的某些免疫复合物可沉积于小血管基底膜，关节腔内以及各脏器的小血管壁，而引起皮疹，关节炎肾小球肾炎、结节性多发性动脉炎等肝外病变。受染肝细胞被破坏以及HBV被保护性抗体（抗-HBs，尤其是抗-前S2）所清除可导致感染终止。,机体免疫反应的强弱及免疫调节机能是否正常与乙型肝炎临床类型及转归有密切关系。在免疫应答和免疫调节机能正常的机体，受染肝细胞被效应细胞攻击而破坏，使感染终止，临床表现为经过顺利的急性肝炎，且由于病毒数量的多寡及毒力强弱所致肝细胞受损的程度不同而表现急性黄疸型或急性无黄疸型肝炎。,若机体针对HBV的特异性体液免疫及细胞免疫功能严惩缺损或呈免疫耐受或免疫麻痹，受染肝细胞未遭受免疫性损伤或仅轻微损伤，病毒未能清除，则表现为无症状慢性带毒者。若机体免疫功能（主要是清除功能）低下，病毒未得彻底清除，肝细胞不断受到轻度损害，则表现为慢性肝炎。,23,乙型病毒性肝炎（发病机制）,发病机制不同临床表现的发病机制： 1. 急性肝炎：免疫功能正常 2. 慢性肝炎：免疫耐受、免疫功能 低下、 病毒变异 3. 重型肝炎：超敏反应,慢性肝炎的发病机制较复杂，机体由于特异性免疫功能低下，不能充分清除循环中以及受染肝细胞内的病毒，病毒持续在肝细胞内复制，使肝细胞不断受到免疫损伤，且由于抑制性T细胞的数量或功能不足，以及肝细胞代谢失常所致肝内形成的免疫调节分子发生质与量改变，导致免疫调节功能紊乱，以致T-B细胞之间及T细胞各亚群之间的协调功能失常，自身抗体产生增多，通过抗体依赖细胞毒效应或抗体介导补体依赖的细胞溶解作用，造成自身免疫性肝损伤；或大量抗原-抗体复合物的形成，导致肝细胞和其它器官更严重持久的损害。,重型肝炎的发病机制1.宿主因素a、宿主遗传背景( 家簇因素)、b.宿主免疫(CTL为核心的细胞免疫在清除细胞内病毒起关键作用，同时也是细胞凋亡或坏死的主要因素)2.病毒因素3.毒素因素4.代谢因素,肝纤维化肝硬化的病理发展过程,丙型肝炎损伤机制可能1.直接破坏，丙型肝炎病毒在复制过程中直接损伤肝细胞的细胞器，促使肝细胞膜对转氨酶的通透性增强；2.免疫因素，肝组织内存在HCV特异性细胞毒性T淋巴细胞，在协助清除HCV的同时，导致了免疫损伤,对丁型肝炎的动物实验研究表明，HDV与HBV重叠感染导致HDV大量复制，明显多于HDV与HBV联合感染者。HDV对肝细胞具有直接致病性，乙型肝炎伴有HDV感染，尤其以二者重叠感染者，肝细胞损伤明显加重。戊型肝炎的发病机制目前了解很少。一些研究提示，有免疫系统的参与，肝细胞损伤主要由细胞免疫引起是可能原因,各型病毒性肝炎之间无交叉免疫。HDV与HBV联合感染或重叠感染可加重病情，易发展为慢性肝炎及重型肝炎，尤以HDV重叠感染于慢性乙型肝炎者。HAV或HBV重叠感染也使病情加重，甚至可发展为重型肝炎。,30,肝炎临床分型,1)黄疸型 急性 2)无黄疸型慢性 3)轻度 4)中度 5)重度重型肝炎（肝衰竭） 6)急性 7)亚急性 8)慢性（慢加急性 、慢性）淤胆型肝炎肝炎肝硬化 （代偿性、失代偿性）,31,临床症状（急性肝炎）： 1.全身症状：发热、乏力、疲倦、全身不适； 2. 胃肠道症状：厌食、厌油、恶心、 呕 吐、腹部不适、腹泻；3. 黄疸；4.右上腹不适、疼痛（隐痛、胀痛）；5.其它：关节痛、皮疹、心律失常、 出血。,32,（慢性肝炎概念）： 1.病程超过半年，或慢性化体征，急性发作时 与急性肝炎相同； 2.可无症状或症状轻微； 3.重度慢性肝炎：持续时间长，症 状重，及有肝功能失代偿的表现； 4. 分度标准中任何一个指标达到重度，为重度,慢性乙肝的临床分度,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2010.12,34,体征,1.黄疸； 2.肝脏肿大：轻到中度肿大，质地 软，有触痛，肝区有叩痛； 3.出血体征：齿龈出血、皮肤瘀点瘀斑。,35,体征： 慢性肝病的各种体征： 1. 肝病面容、肝掌、蜘蛛痣； 2. 水肿、 腹水； 3. 肝硬化者肝脏缩小； 4. 脾脏肿大； 5. 腹壁静脉曲张等。,肝功能代偿期 1、早期症状轻，缺乏特异性2、以乏力、食欲不振为主要表现，可伴有恶心、厌油腻、腹胀、 上腹不适及腹泻等。症状常因劳累而出现，经休息或治疗可缓解。 3、体检：肝脏轻度肿大，质偏硬，可有轻度压痛，脾轻、中度肿大， 肝功能正常或轻度异常。 肝功能失代偿期 以肝功能减退和门静脉高压为主要表现。,肝硬化的临床表现,肝硬化患者可出现腹水 (腹腔内液体聚集 )脑病 (出现精神变化)食道静脉曲张 (过度曲张的血管可导致出血 ),肝硬化的临床表现,38,病毒性肝炎的实验室检查（1）,一、肝功能试验（一）酶学检查 1.丙氨酸氨基转移酶（ALT）： .分布与意义：肝肾心肌肉； .敏感性高； .急、慢性的上升程度； .疗效观察指标。,39,病毒性肝炎的实验室检查（2）,一、肝功能试验（一）酶学检查 2. 天门冬氨酸氨基转移酶（AST） .分布：心肝肌肉肾 .意义：酒精性肝病时AST ALT，心肌受损时亦明显升高， AST ALT时，说明肝细胞线粒体结构受损,40,病毒性肝炎的实验室检查（3）,一、肝功能试验（一）酶学检查 3.其它酶： .反映胆汁淤积：碱性磷酸酶（ALP、 AKP）、-谷氨酰转肽酶（ - GT、）.反映肝细胞损伤：乳酸脱氢酶（LDH）、 腺苷脱氨酶（ADA）、 .反映肝脏纤维化：型和型胶原、层 粘蛋白（LN）、透明质酸（HA）,3.其它酶：胆碱酯酶：反映肝损伤，肝脏储备功能胆固醇血糖（肝糖原的储成，释放）,42,病毒性肝炎的实验室检查（4）,（二）胆红素测定 1. 胆红素类型：直接胆红素(TB)、间接胆红素(DB) 2.正常值：小于17umol/L 3.总胆红素升高、直接胆红素升高、间接胆 红素升高的意义； 4.胆酶分离的问题（重型肝炎时）,43,病毒性肝炎的实验室检查（5）,（三）蛋白质 白蛋白：合成代谢功能的指标 (只在肝脏合成，半衰期14-21天) 球蛋白： （有慢性炎症的指标） 白球比值：正确认识倒置的问题（更多关注白蛋白水平）,44,病毒性肝炎的实验室检查（6）,（四）凝血酶原时间（PT） 表示方法： 1. PT延长的秒数：正常值12-16秒，比正常 对照大于3秒为异常； 2.正常化比值：病人/对照：大于1.2； 3.凝血酶原活动度PT A ：正常值80-100% 意义：反映肝损伤，肝脏储备功能，判断 病情和 预后的重要指标,45,病毒性肝炎的实验室检查（7）,（五）甲胎蛋白及其异质体 正常值：小于20g/L 意义 急性肝炎一般不增高 慢性肝炎可增高 重型肝炎增高预后好 警惕癌变（大于400 g/L ） 半年 随访一次,46,6甲胎蛋白 (AFP)及其异质体是诊断肝癌的重要指标和特异性最强的肿瘤标记物 明显升高往往提示HCC，可用于监测HCC的发生；AFP升高也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，可能有助于判断预后。但应注意AFP升高的幅度、持续时间、动态变化及其与ALT、AST的关系，并结合患者的临床表现和B超等影像学检查结果进行综合分析。,原发性肝癌诊疗规范(2011年版),常规监测筛查指标主要包括血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)和肝脏超声检查(US)。对于40岁的男性或50岁女性，具有HBV和/或HCV感染，嗜酒、合并糖尿病以及有肝癌家族史的高危人群，一般是每隔6个月进行一次检查。一般认为，AFP是HCC相对特异的肿瘤标志物，AFP持续升高是发生HCC的危险因素 ，25%的肝癌AFP正常,48,病毒性肝炎的实验室检查（8）,二、肝炎病毒（指标）检测（一）病毒分离与培养 粪便或胆汁中分离与培养 甲型肝炎和戊型肝炎病毒,49,病毒性肝炎的实验室检查（9）,二、肝炎病毒（指标）检测（二）病毒标志物 病毒抗原 抗体,50,病毒性肝炎的实验室检查（10）,二、肝炎病毒（指标）检测（二）病毒基因检测 意义：定性和定量 方法： 杂交法 PCR法,51,病毒性肝炎的实验室检查（11）,三、免疫功能检查 T细胞亚群 细胞因子：干扰素、肿瘤坏死 因子、白细胞介素 等,52,病毒性肝炎的实验室检查（12）,四、病理检查（肝组织穿刺活检） 方法： 1秒钟肝穿刺：简单、安全 意义 常规病理：确定损害程度、炎症分级、纤维化分期、观察有无纤维化及程度，不能确定病因 免疫组化：可确定病因,肝纤维化诊断方法：病理学检查,优势：“金标准”地位不可动摇 直接观察肝细胞形态 直接反映肝脏纤维化和硬化的程度 可诊断病因 可发现是否有肿瘤或癌前病变缺点：“金标准”地位受到质疑 标本取材误差 不能完全反映肝脏整体情况 有创伤检查、患者体验差 连续观察难度大,54,病毒性肝炎的实验室检查（13）,五、影像学检查 B型超声波（明显减少） 彩色超声波 CT、MRI及增强扫描 选择性肝动脉造影（DSA）：正电子发射计算机断层成像(PET-CT),探头,FibroScan检查,56,病毒性肝炎的治疗：急性（1）,急性肝炎的治疗一、一般治疗（一）休息 卧位时的肝脏血流量比立位增加20%！ 休息是加快肝脏修复的重要方面，要增加卧床休息和睡眠的时间 恢复期可适当活动,57,病毒性肝炎的治疗：急性（2）,（二）饮食 易消化、高糖、富蛋白、富维生素、低脂肪饮食，进餐量不宜过多。绝对禁酒！,58,病毒性肝炎的治疗：急性（3）,二、对症和支持治疗 1.发热、消化道症状严重，不能进食者 应补充足够的热量和每天所消耗的 营养物质，保证正氮平衡； 2.助消化和增加胃肠运动功能药物； 3.其他对症治疗措施； 4.尽量避免使用对肝脏有害的药物。,59,三、改善肝功能,1.稳定肝细胞膜；多烯磷脂酰胆碱（易善复）、甘草甜素、肝乐 2.抗炎降酶：联苯双酯，（新一代的双环醇）甘草 酸类制剂，垂盆草， 3.促进肝细胞再生：促肝细胞生长因子 4.解毒药物：还原性谷胱甘肽，硫普罗宁,60,四、退黄疸药物,1. 一般退黄疸治疗：腺苷蛋氨酸（思美泰）、消炎利胆片，肝苏颗粒，胆维他、熊去氧胆酸（优思弗）、中药，苦黄。 2. 淤胆型肝炎的退黄治疗：腺苷蛋氨酸，肾上腺糖皮质激素，苯巴比妥，,61,五、抗病毒治疗 急性肝炎无抗病毒治疗的必要急性丙肝除外，急性丙肝可观察8-12周，看机体能否清除病毒后决定。,62,慢性肝炎的治疗一、一般、对症、支持、保肝、退黄 治疗 1. 慢性肝炎急性发作及慢性肝炎重型 的治疗同急性肝炎； 2. 慢性肝炎轻度可以做轻工作，不必 绝对卧床，要适当卧床休息时间， 适当体能锻炼，防止超重、脂肪肝。二、抗病毒治疗。,63,病毒性肝炎的治疗：慢性（6）,三、抗纤维化治疗有研究表明，经IFN-或核苷 (酸) 类似物抗病毒治疗后，肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻，因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。中药 丹参,扶正化瘀胶囊，鳖甲软肝片，安乐化纤丸，鳖甲煎丸可抗纤维化。,64,肝移植的有关问题适应证时机移植前的准备：抗病毒1-3月开始移植后治疗：抗排异、抗病毒、乙肝免疫球蛋白、再感染,肝炎的治疗（肝移植）,65,重型肝炎（肝衰竭）分类： 急性 亚急性 慢性（慢加急性、慢性）,66,急性肝衰竭定义：急性起病,14 天内出现度以上肝性脑病(度分类)并有以下临床表现： 1.极度乏力，有明显厌食腹胀恶心呕吐等严重的消化道症状、； 2. 短期内黄疸进行性加深；3.出血倾向明显，PTA40%且排除其它原因； 4. 肝脏进行性缩小,67,亚急性肝衰竭定义：急性黄疸型肝炎，起病后14天以上，24 周以内出现重型肝炎的临床表现。表现： 1.黄疸迅速加深，数日内血清胆红素大于 170mol/L。肝功能严重损害，凝血酶原 活动度低于40%； 2.严重的消化道症状，重度腹胀、腹水，高 度乏力。有明显的出血现象。,（3）重型肝炎：亚急性,68,定义：在慢性肝炎（慢加急性肝衰竭）或肝炎后肝硬化（慢性肝衰竭）基础上发生的重型肝炎。病程度超过半年表现：同亚急性重型肝炎。,慢性重型肝炎（肝衰竭）,69,1.有明确的肝损伤病史，如，病毒性肝炎、 大量饮酒、使用有关药物，等等；2.可有明确的诱发因素：尤其是病毒性肝 炎患者不适当用药（包括抗病毒治疗药 物，如干扰素等）、饮酒、过劳、严重 精神创伤、并发其他病症如严重感染等3.临床上符合各型重型肝炎的标准。,重型肝炎的诊断,70,重型肝炎的治疗一、一般治疗 1.绝对卧床休息，一级护理； 2.补充足够的热量、维生素，能进食者 视病情决定饮食结构； 3.停止饮酒，停止一切可能损害肝脏的 药物，包括治疗其他疾病的药物； 4.保持大便通畅，保证每日1次以上大便； 5.给病人以有效的精神安慰。,71,重型肝炎的治疗二、保护残存肝细胞、挽救濒死肝细胞、 改善肝脏微循环、促进肝细胞再生 1. “保肝”、解毒药物； 2. 肝细胞生长刺激因子，胎肝细胞悬液 3. 新鲜血浆输注 4. 前列腺素E1（PGE1）； 5. 胰高血糖素-胰岛素（G-I）疗法； 6. 肾上腺糖皮质激素（慎用）。,（7）重型肝炎：治疗,72,乙型肝炎导致的肝衰竭,由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过，因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者，应该给予抗病毒治疗。HBV感染所致的肝衰竭，包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭，只要HBVDNA可检出，均应使用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。,73,重型肝炎的治疗三、退黄治疗 1. 改善肝功能为首要； 2. 改善肝脏微循环； 3. “退黄”药物： 思美泰、中药及中成药、胆维他、 熊去氧胆酸等,（8）重型肝炎：治疗,74,重型肝炎的治疗四、防治各种并发症（一） 肝性脑病的防治 1.限制蛋白质摄入； 2.酸化肠腔：乳果糖的使用， 灌肠疗法； 3.减少毒性物质吸收； 4.支链氨基酸； 5.降血氨药物（精氨酸、门冬氨酸鸟氨酸） 6.其它,（9）重型肝炎：治疗,75,重型肝炎的治疗四、防治各种并发症 （二）脑水肿的治疗 1. 密切观察病情，及时发现； 2. 脱水疗法； 3. 纠正缺氧、水、电、酸碱紊乱； 4. 纠正低蛋白血症。,（10）重型肝炎：治疗,76,重型肝炎的治疗四、防治各种并发症（三）大出血的防治 1. 预防胃肠道大出血： 抑酸药的预防和治疗作用 2. 补充凝血物质： 凝血酶原复合物 新鲜血浆或新鲜全血 注射维生素K 3. 预防和治疗DIC,（11）重型肝炎：治疗,77,重型肝炎的治疗四、防治各种并发症（三）继发感染的防治 1. 加强护理，防止各种院内感染； 2. 感染一旦出现，立即使用有效 抗感染药物，大肠埃希菌多见,（12）重型肝炎：治疗,78,重型肝炎的治疗四、防治各种并发症（四）肾功能不全的防治 1. 防止和消除诱因、 出血、过度利尿、大量放腹水严重感染、休克、DIC、肾毒 性药物等 2. 试用：山莨菪碱、前列腺素E1 3. 扩容； 4. 透析或血滤。,（13）重型肝炎：治疗,79,重型肝炎的治疗成功的关键： 早期诊断，早期治疗，及时发现，治疗各种并发症。,（14）重型肝炎：治疗,80,淤胆型肝炎,以肝内淤胆为表现的一种特殊临床类型, 自觉症状轻，黄疸较深，持续周以上，有皮肤瘙痒，大便颜色变浅，血清胆红素明显升高，以直接胆红素为主，GGT,ALP等升高.适合使用激素， 预后较好.,81,甲型病毒性肝炎,甲型病毒性肝炎,82,甲型病毒性肝炎（病原学）,病原学病原体：甲型肝炎病毒（HAV）结构特征：RNA病毒，微小RNA病毒属稳定性：对有机溶剂有抵抗力：耐酸、耐碱， 在外界的生存力很强：在塑料表面 25 30天仍有0.4%存活。,83,甲型病毒性肝炎（流行病学）,流行病学传染源：急性期患者和亚临床感染者传播途径：粪-口人群易感性：未受染者均易感流行特征：发展中国家多发，春季高峰,84,甲型病毒性肝炎（临床表现）,临床表现潜伏期：15-45天急性黄疸型：黄疸前期、黄疸期、 恢复期，病程1-4月急性无黄疸型：无黄疸，余同黄疸型急性淤胆型：肝内梗阻性黄疸超过3周，黄疸较重，而症状较轻。急性重型肝炎：,85,甲型病毒性肝炎（诊断）,诊 断1.急性起病，早期可有“上感”或 “胃肠炎”样症状；2. 胃肠道症状等；3.肝功能异常3.抗HAV IgM 抗体和IgG抗体,86,甲型病毒性肝炎（鉴别诊断）,鉴别诊断1.早期与“上感”和“胃肠炎”鉴别；2.与其他原因所致的肝损害鉴别；3.急性淤胆型肝炎：与其他肝内外梗 阻性黄疸鉴别鉴别方法：病史、实验室检查、影像,87,甲型病毒性肝炎（预后）,预后 良好 无慢性化 可持终身免疫,88,甲型病毒性肝炎（预防）,甲型肝炎的预防1. 切断传播途径：注意个人卫生、不生食； 粪便、污水管理；食品管理；灭蝇；宣教。2. 特异性预防： 疫苗：减毒活疫苗，灭活疫苗，蛋白疫苗；3. 被动免疫：丙种球蛋白,89,乙型病毒性肝炎,乙型病毒性肝炎,90,乙型病毒性肝炎（病原学）,病原学归属：嗜肝DNA病毒科培养：未成. 动物HBV： 土拨鼠肝炎病毒（WHBV）、鸭肝 炎病毒（DHBV）,91,乙肝病毒颗粒,92,病原学（结构）电镜观：Dane颗粒（42nm）、小圆形颗粒 （22nm）、管状颗粒基因结构：环状、双股DNA，部分单链；3.2 Kb；基因组有4个读框，即4个基 因结构区： S、C、P、X；基因产物：外膜蛋白：HBsAg、前S1、前 S2； 核心抗原（HBcAg）； e抗原； DNA多聚酶； X蛋白。,93,乙型病毒性肝炎（病原学）,病原学（分型）中国流行的HBV 型：B/C为主,94,流行病学1.传染源：乙型肝炎患者、各类乙型 肝炎 病毒携带者。2.传播途径： 血液：输血、血制品， 吸毒等； 性传播：精液、阴道分泌物； 垂直传播：产前，产时，产后； 遗传等？ 潜伏期1-6月，平均3月,2010版慢性乙型肝炎防治指南,推算我国现有慢性HBV感染者9300万人，慢性乙肝患者2000多万,In 19929.09% ( 5 yr),In 20067.18%0.96% ( 5 yr),96,HBV是血源传播性疾病，HBV不经呼吸道和消化道传播，因此日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV 。,97,1慢性HBV携带者 血清HBsAg和HBV DNA阳性，HBeAg或抗-HBe阳性，但1年内连续随访3次以上，血清ALT和AST均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。对血清HBV DNA阳性者，应动员其做肝穿刺检查，以便进一步确诊和进行相应治疗。,98,非活动性HBsAg携带者 （免疫控制状态） 血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：Knodell 肝炎活动指数 ( HAI) 4或其他的半定量计分系统病变轻微。,99,诊断与鉴别诊断急性乙型肝炎 1. 发病情况：注意与慢性肝炎急性发作和其 它急性肝损害鉴别。 2. HBV标志物： 1）抗HBc-IgM与抗HBc-IgG； 2）急性期HBsAg阳性，恢复期HBsAg转阴、 抗-HBs转阳。 3. 恢复期HBV DNA 转阴。,100,乙型病毒性肝炎（诊断）,诊断与鉴别诊断慢性乙型肝炎 1. 病史和临床表现 2. HBV标志物： 1）所谓“大三阳”和“小三阳”的问题 2）慢性HBsAg携带者的意义,101,乙型病毒性肝炎（治疗）,治 疗 抗病毒治疗(急性乙型肝炎一般不抗病毒治疗） 干扰素的应用 核苷类似物； 中药：苦参碱、猪苓多糖 联合用药 治疗性疫苗？,2001,2005,2007,2004,2006,2008,2003,APASL7,AASLD9,美国消化协会治疗规范10,APASL11,美国消化协会治疗规范8,美国消化协会治疗规范5,AASLD6,EASL4,APASL3,AASLD2,2000,APASL1,中国指南,2009,EASL12,1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841. 2. Lok AS 50:227242. 13.慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357,中国指南13,AASLD,2010,西安方案,各种指南的出台和更新为乙肝临床诊治提供了规范性的参考,EASL12,2012,中国慢性乙型肝炎防治指南,中国慢性乙型肝炎防治指南2005年版中国慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版,HBeAg阳性,HBeAg阴性/抗HBe阳性,ALT,HBV-DNA,正常/轻度慢性乙肝,中/重度慢性乙肝,正常/轻度慢性乙肝,无活动的携带者状态,HBeAg阴性的慢性乙肝,HBeAg阳性的慢性乙肝,免疫耐受阶段,免疫控制阶段,再激活阶段,肝硬化,无活动的肝硬化,免疫清除阶段,慢性乙肝的自然史取决于宿主免疫和病毒的相互作用,中/重度慢性乙肝,肝硬化,每年仅0-6%的无活动携带者会转变为HBeAg阴性乙肝,105,九、治疗的总体目标,慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,HBV DNA高负荷是肝硬化发生的重要相关因素, N=3,774; p value for log-rank test, 0.001,Chen CJ et al JAMA 2006;295:65Iloeje U et al Gastroenterology 2006,HBV DNA水平与肝癌的相关性,Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35),test of trend p 0.01,(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访),首次证实抗病毒治疗延缓疾病进展,p0.001,Liaw YF et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004; 351: 152131.,拉米夫定,安慰剂,7.8%,17.7%,% with disease progression,*Disease progression is defined as at least a 2-point increase in ChildPugh score, spontaneous bacterial peritonitis, renal insufficiency, bleeding varices, the development of hepatocellular carcinoma, or liver-related death.,4006：一项“空前绝后”的NAs随机双盲对照研究,生存率（%）,1,3,2,4,5,0,20,40,60,100,80,未治疗组,14%,79%,年,Perrillo et al治疗组,0,贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者:治疗5年后累计生存率显著提高，抗病毒与不抗病毒的差别,年,Perrillo Journal of Hepatology 39 (2003) S177S180* De Jongh et al. Gastroenterology. 1992;103:1630.,免疫耐受 免疫清除 免疫控制状态 再活动,Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682,(一)如何选择治疗对象？,抗病毒治疗最佳时期,111,慢性乙肝的治疗,抗病毒治疗是慢性乙肝的根本治疗抗炎护肝治疗是慢性乙肝的补充治疗抗纤维化治疗是慢性乙肝的补救治疗,112,HBeAg 阳性慢乙肝的治疗：,现有5种抗HBV药物均可选用联合用药已证实提高疗效，并可减少耐药发生早期病毒学反应可预测疗效及耐药性各种抗病毒药治疗有效后的稳定性不同,113,十、抗病毒治疗的一般适应证,一般适应证包括：(1) HBV DNA 105 拷贝/m l (HBeAg阴性者为 104 拷贝/ml)；(2) ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血总胆红素水平应2ULN；(3) 如ALT 2 ULN，但肝组织学显示Knodell HAI 4，或G2炎症坏死。具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗 。,114,抗病毒治疗的基本条件,HBV DNA定量105cp/ml (HBeAg+) 104cp/ml (HBeAg-) ALT2ULN肝组织学检查坏死炎症G2以上,115,应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高，也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化，其AST水平可高于ALT，对此种患者可参考AST水平。,116,十一、抗病毒治疗应答,治疗应答包含多项内容，有多种分类方法。(一) 单项应答1病毒学应答 (virological response) 指血清HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，或较基线下降2 log10。2血清学应答 (serological response) 指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。,117,3生化学应答 (biochemical response) 指血清ALT和AST恢复正常。4组织学应答 (histological response) 指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。,118,(二) 时间顺序应答1. 初始或早期应答 (initial or early response) 治疗12周时的应答。2治疗结束时应答 (end-of-treatment response) 治疗结束时应答。3持久应答 (sustained response) 治疗结束后随访6个月或12个月以上，疗效维持不变，无复发,119,4维持应答 (maintained response) 在抗病毒治疗期间表现为HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，或ALT正常。5反弹 (breakthrough) 达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT升高。有时也指ALT和AST复常后，在未更改治疗的情况下再度升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。,120,6复发 (relapse) 达到了治疗结束时应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳转，有时亦指ALT和AST在停药后的再度升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。病毒学和生化突破。,121,(三) 联合应答 (combined response)1完全应答 (complete response, CR) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA 检测不到 (PCR法) 和HBeAg血清学转换； HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA检测不到 (PCR法)。2部分应答 (partial response, PR) 介于完全应答与无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA 2log cp/mlHBV DNA降至103cp/ml,129,抗病毒治疗的策略,明确的指征开始抗病毒,快速病毒学反应,初始早期病毒学反应,继续用药,换用其它药物,继续用药,停用谨慎换药或加药,有,有,无,无,130,费用承受力差，快速病毒反应好 拉米夫定费用承受力差，预期需长期用药 阿德福韦脂经济能力强，疗效好复发低 恩替卡韦、替比夫定,131,耐药处理,对拉米夫定耐药可加阿德福韦酯、换恩替卡韦(1mg,耐药率明显增加）对阿德福韦酯耐药可换恩替卡韦或加拉米夫定对恩替卡韦耐药可加或换用阿德福韦酯 加用或换用再次发生耐药较低！,Yang H, et al. Hepatology 2003; 38: 705A.Lai CL, et al. Hepatology 2003; 38: 262A.,拉米夫定,恩替卡韦,替比夫定,恩曲他滨,V173L,L180M,A181V,A184G,S202I,M204I,M204V,N236T,M250V,阿德福韦酯,YMDD,核苷(酸)类似物耐药谱,抗病毒治疗疗程核苷（酸）类似物,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。,抗病毒治疗疗程核苷（酸）类似物,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者但疗程应更长：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。疗程不足而停药可能导致病情急剧加重，甚至重型肝炎。,135,干扰素治疗,干扰素的作用机制,前基因mRNA,逆转录酶,负链DNA,IFN,+,+,+,_,+,TH,细胞膜,HBV颗粒,MHCI,137,国际多中心随机对照临床试验显示，用聚乙二醇化干扰素-2a 治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎 48周并停药随访24周， HBeAg血清学转换率为32%；HBeAg阴性患者 治疗48周后随访24周，HBV DNA 2104拷贝/ml的患者为43%，随访48周时为42%。,138,干扰素抗病毒疗效的预测因素,有下列因素者常可取得较好的疗效：(1) 治疗前高ALT水平（510倍）；(2) HBV DNA 2108 拷贝ml；(3) 青年女性； (4) 病程短；(5) 非母婴传播；(6) 肝脏纤维化程度轻；(7) 对治疗的依从性好； (8) 无HCV、HDV或HIV合并感染者。其中治疗前HBV DNA、ALT水平及患者的性别是预测疗效的主要因素。 治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要。,139,四) 干扰素治疗的禁忌证 干扰素治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞计数 1.0 109/L和治疗前血小板计数 50 109/L。干扰素治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、总胆红素51 mol/L特别是以间接胆红素为主者。,140,干扰素治疗的监测和随访,治疗前应检查：(1) 生化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能/AFP；(2) 血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规；(3) 病毒学标志，包括s抗原定量、两对半和HBV DNA的基线状态或水平；(4) 心电图检查和测血压；(5) 排除自身免疫性疾病（免疫全套）；(6) 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠 。,141,治疗过程中应检查：(1) 开始治疗后的第1个月，应每12周检查1次血常规，以后每月检查1次，直至治疗结束；(2) 生化学指标，包括ALT、AST等，治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；(3) 病毒学标志，治疗开始后每3个月检测1次s抗原定量、两对半和HBV DNA 定量；(4) 其他，每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标 /AFP,142,三) 干扰素的不良反应及其处理干扰素的主要不良反应包括： 1流感样症候群 表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN-，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药，以减轻流感样症状 。随疗程进展，此类症状可逐渐减轻或消失。2一过性骨髓抑制 主要表现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数 1.0109/L，血小板 50109/L，应降低IFN-剂量；,143,3精神异常 可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。因此，使用干扰素前应评估患者的精神状况，治疗过程中也应密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应 ，但对症状严重者，应及时停用IFN-。4干扰素可诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病 包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现，部分患者可出现甲状腺疾病 (甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，严重者应停药。,抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药突变停药后可出现病情恶化, 干扰素疗程相对固定e抗原与s抗原转换率略高疗效相对持久耐药变异较少需要注射