复旦内科新理论新技术慢淋

1,慢性淋巴细胞白血病 预后因素与治疗研究进展,复旦大学附属华山医院血液科 许小平,2,CLL单克隆小淋巴细胞（类似成熟淋巴细胞）增殖 低度恶性（惰性）B 细胞起源CD5欧美多见 我国少见老年发病,3,临床表现与实验室检查,起病缓慢 多无自觉症状淋巴结肿大 6080轻中度脾大 5070胸骨压痛少见常合并 AIHA 和 ITP疾病进展出现贫血、血小板减少终末期可转化为 PLL 或 Richter 综合征,4,临床表现与实验室检查,（一）血象 持续淋巴细胞增多（4 周以上） 白细胞计数10109/L 淋巴细胞比例增高，绝对值 5109/L（二）骨髓象 增生活跃或极度活跃 淋巴细胞40，以成熟淋巴细胞为主,5,临床表现与实验室检查,（三）免疫学检查CD5、CD19、CD23、CD79阳性CD20 弱阳性Cyclin D1 阴性（四）染色体 1/31/2患者有核型异常，17p,6,临床分期（Rai 分期）,7,临床分期（ Binet 分期）,5个区域：头颈部、腋下、腹股沟、肝、脾,8,治 疗,Rai 0期 Binet A 期 2 W化疗： 体重减少10发热、盗汗； 进行性脾肿大； 淋巴结进行性肿大或直径10cm； 进行性淋巴细胞增生，2个月内增加50； 激素治疗后 AIHA 或 ITP 反应差； 贫血和血小板减少出现或加重。,9,CLL 研究新进展,95以上的病例为 B 细胞克隆性增殖以往认为存在5的病例为T细胞克隆性增殖的CLL（T-CLL）。但2001年与2008年WHO发表的造血淋巴组织肿瘤分类中已不再列出T-CLL这一疾病类型，并将CLL和B细胞小细胞淋巴瘤（SLL）归属于同一疾病实体，命名为CLL/SLL。,IW-CLL（2008）诊断标准,1. 外周血 B 淋巴细胞 5109/L，血涂片显示不典型细胞不大于 55%。2. 细胞表达： B淋巴细胞抗原（CD19，CD20，CD23）同时 CD5+，而无其他T细胞标记； Ig 轻链呈单克隆的 或 型；低密度 SmIg、CD79b、CD20。,10,单克隆性 B 淋巴细胞增多症,（Monoclonal B-cell lymphocytosis，MBL）外周血存在单克隆性 B 淋巴细胞，但绝对值低于5109/L无淋巴细胞增殖性疾病的临床症状，无肝脾淋巴结肿大等体征大多表现为CLL的免疫表型,11,12,CLL 的免疫积分系统,13,发病率下降 ？,美国的发病率1977年 3.3/10万，1990年 2.3/10万。发病率呈下降趋势可能与人们对CLL的认识逐步提高及疾病分类渐趋完善有关。我国CLL只占白血病总数的3。男女比例为1.32.0：1。西方国家发病年龄高峰为6880岁，我国的发病年龄高峰为4060岁。,14,遗传因素,CLL发病率在白种人和黑种人显著高于亚洲的黄种人，而且不随迁居而变化有 CLL或其他淋巴系统恶性肿瘤家族史者，直系亲属中发病率较普通人群高3倍，并且发病年龄年轻化有在同一家庭中多人发生CLL的报道,15,Rai 和 Binet 分期的不足,长期采用 Rai 和 Binet 分期来估计患者的预后根据 Rai 和 Binet 分期，在新诊断的CLL中，近90%的患者属于低危和中危组，然而这部分病人的预后和对治疗的反应却不一样。分期属于高危组的患者，也有一部分在很长时间里并不需要治疗，表现出一个“惰性”的病程。,16,CLL 预后相关的免疫标志,17,1. Ig重链可变区（ IgVH） 基因突变状态,以往CLL 被认为是由来源于生发中心前的单一原态B 细胞（CD5+）构成，这些细胞尚未接触抗原和发生免疫球蛋白基因突变。现在发现有近50 %的CLL 患者的IgVH发生了突变，表明这部分CLL 细胞克隆来源于生发中心后的 “记忆B” 细胞。,18,CLL分为（1）起源于生发中心前的无IgVH 基因突变型（2）起源于生发中心后的 IgVH 基因突变型 无IgVH基因突变型患者的临床病程进行性发展，临床分期高，不典型淋巴细胞多，具有不良的核型，对化疗反应差和生存期短。 目前认为IgVH 基因突变状态是CLL最好的预后指标,19,2. IgVH 基因突变状态和 CD38,1999 年，Damle等报道CD38表达率在无IgVH 基因突变和IgVH 基因突变CLL分别为63.9和7.3。二者在预测CLL患者的中位生存期方面具有相似的预后价值, CD38CLL的中位生存期为910年, CD38CLL在随访期内没有1例死亡。CD38在病程中表达比较稳定,不受化疗的影响, 16例CLL在间隔长达6年的时间先后进行2 次以上的检测，CD38 表达波动 20 %作为阳性临界值可很好地预测IgVH 基因的突变状态 敏感性达91 % , 特异性达100 % , 阳性预测值为100 % , 阴性预测值为87.5 %ZAP-70完全可替代IgVH 基因突变检测作为CLL最有效的预后指标,3. IgVH基因突变状态和 ZAP-70,21,4. 细胞遗传学改变,由于大多数CLL 细胞处于G0期，常规的细胞遗传学分析仅发现3050的CLL 患者有染色体异常。Dohner 等应用FISH分析了325 例CLL 外周血淋巴细胞的染色体改变，结果发现有82的患者有细胞遗传学异常。,22,按出现频率高低排列依次是 13q -(55) 、11q - (18) 、+ 12q (16) 、 17p-(7) 、6q -(7) 。 17p-和11q-组的病情较其他三组进展快。 在多因素分析中, 17p-和11q-是CLL预后不良的高危因素。,23,早期CLL达到需要治疗的时间及生存期,24,早期CLL达到需要治疗的时间及生存期,25,二、CLL的治疗,1 苯丁酸氮芥 总有效率（overall response，OR）4586,但完全缓解（CR）率仅3，且缓解持续时间较短（平均14个月）作为症状较少的老年CLL患者的首选药物如果应用苯丁酸氮芥后疾病无进展期可达612个月，则可继续应用该药如果用药后或治疗过程中病情加重，则应改用嘌呤类似物如氟达拉滨（fludarabine）等药物的治疗方案,26,2. 氟达拉滨,氟达拉滨是嘌呤类似物中单剂治疗CLL最有效的药物。常用方法为每4周的第15天给予25mg/m2 ,共6个周期。初次治疗的CLL患者，OR率78，CR率29对于曾用该药成功治疗后复发的患者,该药的缓解率仍有较高的有效率；但如果应用烷化剂治疗后复发，则氟达拉滨治疗只能使29的患者部分缓解,CR率仅有3。,27,3. 克拉屈滨,克拉屈滨（cladribine,2-氯脱氧腺苷,2-CdA） 治疗CLL 与氟达拉滨有相似临床疗效的嘌呤类似物。 用法：0.1mg（kgd）持续输注7d 以上或以每日0.12 mg(kgd)输注2h,连续5d。 每4周为1个周期，连续治疗6个周期。,28,4. 苯达莫司汀,与环磷酰胺和氟达拉滨无交叉耐药的烷化剂对23 名CLL 患者使用苯达莫司汀治疗，年龄不超过70 岁者，剂量为60mg/m2 ；年龄大于70 岁者，则给予50 mg/m2,连用5d，28d后重复使用。总有效率为75（15/20），20名患者中6名达到CR对于进行过大剂量先期治疗的CLL患者，每4周的第1和2天给予苯达莫司汀100mg/m2 ，完全和部分缓解比例分别为7/17和5/17。,29,5. 利妥昔单抗,利妥昔单抗（rituximab）是一种抗B淋巴细胞表面CD20抗原的嵌合型单克隆抗体。CLL CD20表达量较其他非霍奇金恶性淋巴瘤低。,30,1）单药治疗： 375 mg/m2，每周1次，持续4周。 初治患者的总有效率为58，CR率为9。 复发和难治患者，OR率为3050，多数为PR，缓解期为310个月。 将剂量提高至每周2 250 mg/m2，4周后有效率可提高。与烷化剂相比，单用利妥昔单抗有效率未见增高。,（2）联合治疗,FC方案联合利妥昔单抗治疗102名复发和难治的CLL患者，OR率达72，其中CR率23。 用法：环磷酰胺（300mg/m2,d1）、氟达拉滨(25mg/m2,d1-d5)，28天为一个疗程，共4个疗程 在第3个疗程加用利妥昔单抗（375mg/m2，间隔一周，共4个疗程）。 79名初治的患者中，OR率达95，其中CR率为66。,32,美国MD Anderson肿瘤中心,第1疗程 利妥昔单抗 375mg/m2,d1, 氟达拉滨 25mg/m2,d2-d4， 环磷酰胺 250mg/m2,d2-d4；第26疗程 利妥昔单抗500mg/m2,d1, 氟达拉滨和环磷酰胺剂量同前，但用药时间均为d1-d3，每4周为一疗程。117例难治和复发患者6疗程后OR为73，CR 25，PR 32，在37例CR患者中，12例（32）获骨髓分子生物学CR。,33,6. 阿仑单抗,阿仑单抗（alemtuzumab,Campath-1H）重组的人源化抗D52单抗。CD52表达与几乎所有的正常和肿瘤性B细胞和T细胞，也见于单核细胞、巨噬细胞和NK细胞，但不表达于红细胞、血小板和造血干细胞。阿仑单抗的作用机制包括补体依赖的细胞溶解及抗体依赖细胞介导的细胞毒作