临床科研设计—质控

研究生课程临床科研设计,张 焜 和南昌大学第一附属医院江西省消化疾病研究所,主讲内容,第一讲 临床研究概述第二讲 临床研究设计第三讲 临床研究质控第四讲 诊断研究第五讲 治疗研究第六讲 病因研究第七讲 预后研究,主讲内容,第一讲 临床研究概述第二讲 临床研究设计第三讲 临床研究质控第四讲 诊断研究第五讲 治疗研究第六讲 病因研究第七讲 预后研究,智者千虑，必有一失,5,研究结果有悖常理,有人调查发现肺癌患者喝酒多于非肺癌患者，得出结论：喝酒是肺癌的危险因素。结果有悖常理，可能的解释有：抽样问题：调查的肺癌患者碰巧多数喝酒和/或而非肺癌患者碰巧多数不喝酒（机遇）设计问题：其他与喝酒相关因素导致肺癌，但却未纳入调查项目（偏倚）信息问题：被调查者未提供真实信息（依从性）,6,临床研究的误差及其影响因素,临床研究误差的主要由下列因素引起：机遇（chance）：抽样中客观存在的因素偏倚（bias）：研究者的人为失误依从性（compliance）：受试者的因素科研误差：观察值与真实值之间的差异随机误差：观察值无方向性随机偏离真值系统误差：观察值按方向性系统偏离真值,随机误差与系统误差的比较,动脉内插管测得的舒张压真值,血压计测得的舒张压读数,80mmHg,平均90mmHg(8694mmHg),随机误差,90mmHg,系统误差,机遇（chance）,机遇引起随机误差，使结果的精确度、可重复性下降，引起假阳性或假阴性错误通过统计检验计算 p 值来估计机遇的影响大小固有的，只有通过增加样本来减小其影响正确估计样本大小过大：浪费过小：假阴/阳性按公式计算所需样本大小正确选择统计方法,误差与样本的关系,误差,研究样本,系统误差（偏倚）,随机误差（机遇）,0,偏 倚（bias）,偏倚：观察值有方向性系统性偏离真值偏向正方向，即正偏倚，导致夸大效应偏向负方向，即负偏倚，导致缩小效应偏向越过零，即颠倒偏倚，导致结论相反偏倚引起系统误差临床研究特别容易产生偏倚，要学会识别,100多年前有关偏倚的最初思考,发现：排字工人患结核病的多于印刷工人,怀疑：排字工人因自己体弱而选择排字工,验证：只有少量工人因身体选排字(11/503),偏倚的形成,总体（目标人群）,样本,样本,结论,选择偏倚,信息偏倚,混杂偏倚,分组,测量,分析,外推,抽样,偏倚的分类,选择偏倚(selection bias)：由研究对象的选取不当，导致入选对象与未入选对象之间存在系统误差如以自愿者为研究对象信息偏倚(information bias)：由两组的测量和观察标准不一致造成的系统误差如主观希望新药效果优于老药混杂偏倚(confounding bias)：非研究因素混杂于研究因素中而引起的系统误差如饮酒与肺癌相关是因为混杂了吸烟因素,常见的选择偏倚,入院率偏倚现患-新发病例偏倚检出症候偏倚无应答偏倚志愿者偏倚失访偏倚易感性偏倚,排除偏倚迁移偏倚非同期对照偏倚异地对照偏倚时间效应偏倚领先时间偏倚,入院率偏倚,以医院的病人为研究对象，因两组的入院率不同而导致入院率偏倚（Berkson bias）。比较胃癌并发出血的比率与溃疡并发出血的比率，假定两者的出血率均为50%：低估了胃癌的出血率，高估了溃疡的出血率,现患-新发病例偏倚,病例对照或现况研究中，病例组使用现患病例而非新发病例，可能导致现患-新发病例偏倚(Neymans bias or Prevalence- incidence bias) 。现患病例是过去一段时间新发病例的幸存者，如果他们的暴露情况因疾病而改变，偏倚就发生了。喝茶与肾结石：以现患肾结石患者为病例组调查喝茶与结石的关系，可能发现结石患者喝茶者多于非结石患者，实为奈曼偏倚（Neymans bias）。性别与结肠癌：发病率男性稍高于女性，但生存期女性明显高于男性。现患病例样本的女病人比例大于新发病例样本，因而出现女多于男的假象。,检出征候偏倚,所研究的暴露因素使病例组更早出现征候。例如，服用雌激素诱发子宫内膜癌的研究结果被证实为检出征候偏倚（detection signal bias）：服用雌激素的早期子宫内膜癌患者易发生出血而更早就诊未服雌激素的早期子宫内膜癌患者不易发生出血而更晚就诊,无应答偏倚,研究对象对调查不作回答或试验不反馈结果，使组间应答率差异，导致无应答偏倚（non-respondent bias）。例如，调查男女吸烟率问题，女性应答率高于男性。应答率低者多为不关注身体健康、年龄较大或文化水平较低等应答率一般至少应达到80%，且组间差异不大如某一组应答率特低，应作专项调查，查明原因,失访偏倚,研究对象失访有下列几种情况：试验结束而观察期未满者又未发生预期事件；因其他意外死亡而被迫结束观察；拒绝继续进行试验，且此前未观察到预期事件；无法联系上。失访数量较大时将引起失访偏倚（loss to follow-up bias），是一种特殊的无应答偏倚。失访偏倚不因两组失访人数相等而消失。,志愿者偏倚,志愿者比非志愿者更关心健康问题，两者之间存在不均衡性，若将志愿者设为试验组，而非志愿者设为对照组，可能产生志愿者偏倚（volunteer bias）。例如：研究运动对冠心病的预防作用，志愿者入选为运动组，非志愿者入选非运动组。,易感性偏倚,易感性偏倚（susceptibility bias）：因研究对象对某病的易感性存在组间差异而导致所研究因素与疾病的虚假联系。健康工人效应（health worker effect）是一种典型的易感性偏倚，即工人总死亡率低于一般人群。这是由于有健康问题者不能从事某些职业所致。例如：调查喷漆的职业暴露与患支气管哮喘的关系时，那些对油漆气味过敏或耐受性差的人, 可能一开始就不选择喷漆工，或者因不适应而调离此岗位。这时的病例对照调查结果将会低估暴露油漆后产生支气管哮喘的作用，甚至可能得出两者无关的相反结论。,排除偏倚,在研究对象的确定过程中，没有按照对等的原则或标准，而从观察组或对照组中排除某些研究对象，这样导致研究因素与疾病之间联系的错误估计，称为排除偏倚（Exclusive bias） 。例如：研究阿司匹林与心梗关系的病例对照研究中，研究对象有慢性关节炎和消化性溃疡，前者可能长期服此药，后者可能不能服此药，若两种病人组间分布不均，可导致阿司匹林与心梗关系的错误估计。,迁移偏倚,观察期间，当病人从原来的队列或观察组换到另一队列或观察组时，称为迁移。如果迁移的例数多，则可影响结果的真实性，由此造成的偏倚称为迁移偏倚（migration bias）。前瞻性研究体力劳动与冠心病的关系：在22年的观察期间，部分体力劳动者随着年龄增大而不再作体力劳动了，改为办公室工作，实质上相当于对照组，但仍当试验组成员来分析，导致偏倚。,非同期对照偏倚,将现在的结果与以往的结果进行比较（即历史对照），可导致非同期对照偏倚（non-contemporary comparing bias）。例如：心电监护对冠心病死亡率的影响：病例分析：心电监护建立后死亡率10%，以前25%：心电监护可降低冠心死亡率随机对照研究：监护与否不影响死亡率，主要是治疗技术进步使死亡率下降,异地对照偏倚,不同地点、不同医院的病人对照造成的偏倚例如，评价抗凝剂治疗急性心肌梗死的疗效一个医院的病人为试验组另一个医院的病人为对照组通过随机分组解决异地对照偏倚,时间效应偏倚,自接触暴露因素至发病需很长时间的长潜伏期疾病，在未发病之前可能作为健康对照，可引起时间效应偏倚（time effect bias）。遗传性疾病尚未到外显年龄而呈健康状态，被归为健康对照。,领先时间偏倚,领先时间偏倚（lead time bias） ：指筛检诊断时间和临床诊断时间之差被解释为因筛检延长的生存时间。这种表面上延长的生存时间，实际上是筛检导致诊断时间提前所致的偏倚。例如：通过普查提早诊断恶性肿瘤，使患者自诊断之日起生存期比非普查诊断的病人更长，因而认为普查能延长恶性肿瘤患者的生存期，其实只是提早发现而已，患者自患病到死亡的时间并未延长。,选择偏倚的控制,存在选择性偏倚的资料分析时难以纠正，应避免其发生，可通过下列途径减少选择偏倚：保证方案科学性：认真细致地设计研究方案；充分了解本项研究中可能出现的选择偏倚，并采取针对性措施；保证样本的代表性：随机抽样研究对象；多个医院选择研究对象；同时选择医院和社区的对象；选择新发病例作为对象。保证组间可比性：严格掌握研究对象的纳入与排除标准；尽量取得尽可能高的应答率。,常见的信息偏倚,回忆偏倚（recall bias）诱导偏倚（inducement bias）报告偏倚（reporting bias）检测偏倚（detecting bias）诊断怀疑偏倚（diagnostic suspicion bias）暴露怀疑偏倚（exposure suspicion bias）错分偏倚（misclassification bias）,回忆偏倚,在询问中，研究对象对既往发生的情况记忆错误，即产生回忆偏倚（recall bias）。例如：调查类风湿性关节炎的家族史，患者的结果比其兄妹要高，对照与患者兄妹的结果无差别,诱导偏倚,在调查过程中，调查者询问技术不当，或者为取得阳性结论，诱导调查对象做某一倾向性的回答，从而使调查到的结果偏离真实情况，导致诱导偏倚（inducement bias）。,报告偏倚,研究对象因某种原因故意夸大或缩小某些信息而导致的偏倚为报告偏倚（reporting bias），也称说谎偏倚。 例如：有些研究涉及到被调查者的隐私以及不愿公开的敏感问题，如研究未婚者人工流产，中、小学生吸烟情况，性乱关系等事件，如果被调查者有意做假，隐瞒事实，则可引起说谎偏倚。,检测偏倚,在测量指标或数据时所产生的系统误差称为检测偏倚（detecting bias），可由下列情况导致：仪器设备没校正或校正不准；试剂不符合要求；仪器或试剂的使用方法不统一； 操作人员的技术问题；。,抗乙肝病毒治疗,判断抗乙肝病毒药物的疗效，应参照卫生部有关肝炎治疗药物进行临床试验的有关规定：受试者血清HBsAg、HBeAg和HBV-DAN应持续阳性6个月以上根据病情、病期、年龄、性别进行双盲随机配对收集每个病人治疗前、治疗中及治疗后第1、3、6、12个月的血清，低温保存，一次检测所用试剂必须为标准试剂,诊断怀疑偏倚,研究者因主观因素对不同组别研究对象的诊断标准执行不一致，影响了诊断的准确性，可导致诊断怀疑偏倚（diagnostic suspicion bias）。例如：研究口服降糖灵是否增加心血管并发症的发生率，试验组的死亡病例通过解剖找证据，对照组不解剖。生前有冠心病危险因素，将猝死归因于冠心病,暴露怀疑偏倚,对试验组暴露因素的确定认真细致，而对对照组暴露因素的确定马虎了事，导致两组存在系统误差，称为暴露怀疑偏倚（exposure suspicion bias）,错分偏倚,因诊断错误导致分组错误，病人分到对照组，对照分到试验组，产生错分偏倚（misclassification bias）。均衡性错分：两组错分程度相同，可无错分偏倚非均衡性错分：两组错分程度不同，发生正或负偏倚因诊断方法的敏感性和特异性难达到100%，研究应选择比临床更为严格的诊断标准。,信息偏倚的控制,制定明细的资料收集方法和严格的质量控制方法尽可能采用“盲法”收集资料尽量选用和收集客观指标的资料培训调查人员和检测人员、校验检测仪器等收集资料的范围可有意识地扩大些，以分散调查者和研究对象对某项因素的注意力，减少影响。通过调查知情人或采用相应的调查技术，获取准确信息，避免报告偏倚。选择一个与暴露史有联系的鲜明的记忆目标帮助其联想记忆，或选择新病例作为对象,混杂偏倚,在研究的设计阶段未能对混杂因素加以控制，在资料分析阶段未能进行正确校正，使混杂因素组间分布不均匀，可能掩盖或夸大被研究因素与疾病间的联系，即可导致混杂偏倚。例如：有研究显示喝酒与肺癌发生有关，这与专业知识不符，其实混杂吸烟在其中，因喝酒者多为抽烟者。,混杂因素的特点,混杂因素必须与所研究的暴露因素有统计学联系混杂因素必须与所研究的疾病有统计学联系混杂因素必须是所研究疾病的独立相关因素，而不是暴露因素与疾病因果链中的一个环节或中间变量不是本次研究的因素,混杂偏倚的特点,混杂偏倚存在于样本和目标人群，与暴露因素有固有关系，而选择偏倚或信息偏倚只存在于样本内，目标人群中无此情况。混杂偏倚在认识因果关系的全面性方面重要，要求下结论时要慎重，而选择偏倚或信息偏倚应尽量消除。,本例应对性别、年龄、造成免疫力低下的疾病、侵入性操作等可疑混杂因素进行分层前后对照分析, 以判断有无混杂现象, 从而慎重地推导不合理应用抗生素与医院感染的相关关系。,混杂偏倚的控制,在设计阶段限制（restriction）匹配（matching）随机化（randomization）在分析阶段分层分析（stratification）标准化率分析（standardization）多因素分析（multivariate analysis）,混杂偏倚的控制：设计阶段,限制：限制研究对象的入选能一定程度的控制其他因素的干扰影响研究对象的代表性，结果外推受限配对：病例与对照进行配对消除潜在的混杂偏倚不能过度配对（即研究因素纳入配对）随机化：消除偏倚的最好方法平衡了各种已知和未知的影响因素保证两组间除干预因素外的可比性,分层统计分析,将资料分亚组进行统计分析最有效的消除混杂性偏倚的方法常采用Mantel-Haenazel方法来平衡混杂因素的作用，计算Mantel-Haenazel OR,分层分析举例,纵膈肿块大小与淋巴瘤复发率关系的分层分析,标准化率后比较,比较两个率时，两组对象的内部构成存在差别足以影响结论采用率的标准化加以校正，才能使用两个率可比例如：比较两医院的冠心病的病死率甲医院重病人多乙医院重病人少,举例：标准化率比较,两医院冠脉手术的病死率的比较,多变量分析,分层分组的Mantel-Haenazel 方法只能平衡少数的混杂因素，对连续变量人为分组也不够合理Logistic回归模型分析，能在复杂关系中平衡多种混杂因素，进一步筛选出主要的危险因素或预后因素，成为现代流行病学危险因素研究的首选方法对同时间有关结局的分析可采用Cox模型,偏倚的防治和处理,偏倚控制的核心,强调严格的科研设计抽样方法要正确诊断标准要统一样本大小要适当组间要有可比性调查内容