降糖药物选择

降糖药物选择,河南科技大学第一附属医院内分泌科姜宏卫,内容,控制糖尿病 刻不容缓降糖药物选择双胍类磺脲类格列奈类噻唑烷二酮类糖苷酶抑制剂胰岛素及其类似物胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)拟似物二肽基肽酶-4（DPP4）抑制剂钠依赖的葡萄糖转运蛋白（SGLT）2抑制剂,30年前,现在,全球爆发，已经濒于失控的糖尿病.,1985年全球有3000万糖尿病患者；2000年全球糖尿病患者已超过1.5亿；2009年，全球糖尿病患者2.85亿（一半以上属于2060岁）；如果按照现在的增长率，到2030 年糖尿病患者总数将超过4.35亿,中国糖尿病患病率再创新高,5次全国糖尿病患病率调查显示：中国糖尿病患病率呈显著增长趋势,调查年份,糖尿病发病率%,*仅行空腹血糖筛查,中国2型糖尿病防治指南。中华内分泌与代谢杂志. 2008; 24(2)中国14省市糖尿病和代谢综合征得患病率调查, Yang WY, N Engl J Med 2010;362:1090-101.,糖尿病及其并发症,急性并发症糖尿病酮症酸中毒糖尿病乳酸酸中毒糖尿病高渗昏迷感染急性肾盂肾炎肺脓肿肝脓肿皮肤结核,糖尿病慢性并发症,患病率高 致残率高 死亡率高 医药费高,心血管疾病,脑血管疾病,下肢血管病变,神经病变,肾脏病变,眼睛病变,微血管病变,大血管病变,糖尿病足,皮肤病变,巨大的家庭困难,每年有400万人死于糖尿病；全球每10秒钟就有两个人被诊断为新发糖尿病和一个糖尿病患者死亡；糖尿病是失明、肾衰竭、心脏病、中风和截肢的主要原因；,心脑血管疾病是糖尿病致残和死亡最常见原因,50% 新诊断的2型糖尿病患者伴有心血管疾病的征象动脉粥样硬化在新诊断的糖尿病患者中十分常见75% 糖尿病患者因动脉粥样硬化疾病住院动脉粥样硬化是糖尿病的主要死亡原因,Adapted from Amos AF et al Diabet Med 1997;14:S7-S85; Hill Golden S Adv Stud Med 2002;2:364-370; Haffner SM et al N Engl J Med 1998;339:229-234; Sprafka JM et al Diabetes Care 1991;14:537-543.,白蛋白尿和微量白蛋白尿检测结果,中国2466例最终分析结果提示患病率情况:17.0 % 白蛋白尿 (95% CI:16.2 - 17.7)42.9% 微量白蛋白尿 (95% CI:41.9 - 43.9),蛋白尿进展贯穿糖尿病肾病全过程,2型糖尿病患者蛋白尿水平与死亡率直接相关,存活率%,脑卒中500万,冠心病600万,尿毒症50万,慢性并发症,糖尿病,全国住院糖尿病患者慢性并发症及其相关危险因素10年回顾性调查分析中国糖尿病杂志，2003，11（4）,全国糖尿病患者合并病的估计数,高血压1200万,双目失明45万,沉重的社会负担因病返贫,IDF预测2010年糖尿病将耗费至少3760亿美元，或全世界医疗保健开支总数的11.6%；到2030年，这一数字将超过4900亿美元,控制糖尿病，刻不容缓！,Letstakecontrolofdiabetes.Now！蓝光行动,英格兰 纽卡斯尔盖茨黑德千禧桥,趋于“正常人”的血糖控制目标,对于病人个体而言，HbA1c的控制目标应该是，在不发生严重低血糖的情况下，尽可能控制到接近正常水平（6.0%）1 ADA 2007 告知HbA1c水平不达标的患者，血糖的任何改善都是可以获益的 2 IDF 2005,ADA及IDF 对HbA1c控制水平的建议,1.Diabetes Care, Volume 29, supplement 1, Jan 20062.IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for Type 2 diabetes.,中国糖尿病患者HbA1c 达标仅有26.8%,中国糖尿病健康管理调查 2004华北、华南、华东、华西和东北5 个地区49 家市级中心医院参与分析的患者 2248 例,中国糖尿病健康管理调查 2006中国18个城市60家医院登记治疗超过12个月的糖尿病患者参与分析的患者 2779 例,Curr Med Res Opin 2009, 25(1): 3945,潘长玉等中华内分泌代谢杂志20:420-424,2004,REACH策略,Risk factors management- 多风险因素防治Early intervention 尽早干预All-aspect glucose control 全面控制血糖Combination rationality 合理联合用药Hypoglycemia prevention 最大程度减少低血糖,糖尿病药物治疗的目的,减轻胰岛素抵抗，改善细胞分泌 ；增加细胞的数量，增强细胞的功能；持久降低血糖 ；降低CVD 危险性；保证治疗的安全性，并减少花费。 可是目前使用的所有药物都不能满足全部目的。多种降糖药物均可在一定程度上降低A1C，目前没有充分的证据显示除降低A1C的作用外，一种药物在减少微血管并发症方面有强于其他药物的疗效 。,临床选用降糖药物的考虑因素,降低A1C的强度及时间；单药和联合治疗；空腹和餐后血糖；胰岛功能和胰岛素抵抗 ；体重增加和低血糖；病程和糖尿病并发症；费用药物相关不良反应,降糖药物种类及选择,磺脲类D860氯磺丙脲格列苯脲（2.5mg/片）；格列吡嗪（2.5mg/片）；格列喹酮（30mg/片）；格列齐特（80mg/片，30mg/片，60mg/片）；格列美脲（1mg/片，2mg/片）； 磺脲类药物是目前品种最多的一类OAD，上市50多年，降糖作用强，价格相对低廉，最大的副作用是低血糖和增加体重。,格列奈类瑞格列奈（0.5mg/片， 1mg/片， 2mg/片）那格列奈（30mg/片,60mg/片, 120mg/片）米格列奈（5mg/片,10mg/片, 20mg/片）,双胍类糖二甲双胍(0.25g/片,0.5g/片,0.85g/片)；苯乙双胍-乳酸酸中毒风险大，已禁止使用； 二甲双胍是目前全世界主要使用的双胍类药物，上市已50多年。由于其作用强，不引起低血糖，不增加体重等优点，成为2型糖尿病的主要用药。在UKPDS研究中肥胖亚组使用二甲双胍后糖尿病大血管病变有改善。众多荟萃分析显示二甲双胍有良好的疗效和安全性，被全球普遍接受为T2DM的一线用药。,噻唑烷二酮类,罗格列酮吡格列酮 不良反应有体重增加、水肿 ，增加心衰风险，增加骨折风险，罗格列酮撤市。,糖苷酶抑制剂,阿卡波糖（拜糖苹，卡博平）伏格列波糖（倍欣）米格列醇,二肽基肽酶4（DPPIV）抑制剂磷酸西他列汀（捷诺维，默克）2006年FDA批准沙格列汀 2009年FDA批准GLP-1受体激动剂艾塞那肽（百泌达，礼来）2005年FDA批准利拉鲁肽（诺和诺德）2010年FDA批准,口服降糖药降糖疗效有限,Data from Garber, et al. Am J Med. 1997;103:491-497; Goldberg, et al. Diabetes Care. 1996;19:849-856; Precose (acarbose tablets). Bayer Corporation. 1996; Fonseca, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3169-3176.,-2.5,-2.0,-1.5,-1.0,-0.5,0.0,0.5,2500 mg,2000 mg,1500 mg,1000 mg,500 mg,Metformin,每天剂量,-2.5,-2.0,-1.5,-1.0,-0.5,0.0,0.5,8 mg,4 mg,1 mg,Glimepiride,-2.5,-2.0,-1.5,-1.0,-0.5,0.0,0.5,300 mg,150 mg,75 mg,Acarbose,-2.5,-2.0,-1.5,-1.0,-0.5,0.0,0.5,4 mg BID,8 mg,4 mg,Rosiglitazone,每天剂量,1.2,1.8,1.9,0.44,0.77,0.74,1.4,1.0,0.7,1.6,2.0,1.7,1.2,0.9,HbA1c (%),HbA1c (%),HbA1c (%),HbA1c (%),胰岛素及胰岛素类似物速效、短效、中效、长效动物、重组人胰岛素、胰岛素类似物胰岛素治疗方案基础预混2次或3次餐前注射速效或短效三餐前注射基础+餐时胰岛素泵双C方案（动态血糖监测CGMS+胰岛素泵CSII）整合式适时动态血糖监测-胰岛素泵系统(RTC),胰岛素制剂根据作用时间长短分类表,胰岛素制剂根据作用时间长短分类表,皮下注射后时间（小时）,药物浓度,0 4 8 12 16 20 24,国内常见胰岛素种类,胰岛素对2型糖尿病治疗的积极作用,校正胰岛素不足改善胰岛素敏感性改善内源性胰岛素分泌降低葡萄糖对细胞的毒性作用有助于减少微血管和大血管并发症生理和心理上感觉良好,2003年 中国糖尿病防治指南2006年 ADA&EASD指南2007年AACE推荐2009年 ADA&EASD新指南,治疗方案（指南）的演进,2003年中国糖尿病防治指南,新诊断的2型糖尿病患者,饮食控制、运动治疗,超重/肥胖,非肥胖,二甲双胍或格列酮类或-糖苷酶抑制剂,磺脲类或格列奈类或双胍类或-糖苷酶抑制剂,以上两种药物之间的联合,磺脲类或格列奈类+ -糖苷酶抑制剂或双胍类或磺脲类/格列奈类+格列酮类*,血糖控制不满意,血糖控制不满意,血糖控制不满意,非药物治疗,口服单药治疗,口服药间联合治疗,口服药联合治疗,以上两种药物之间的联合,磺脲类或格列奈类+ -糖苷酶抑制剂或双胍类或磺脲类/格列奈类+格列酮类*,血糖控制不满意,磺脲类或格列奈类+双胍类或格列酮类或磺脲类/格列奈类+ -糖苷酶抑制剂,血糖控制不满意,血糖控制不满意,口服药*和胰岛素（中效或长效制剂每日1-2次）间的联合,血糖控制不满意,多次胰岛素*,胰岛素补充治疗,胰岛素替代治疗,注：*有代谢综合征表现者可优先考虑；*肥胖、超重者可优先考虑使用二甲双胍或格列酮类；*如胰岛素用量较大，可加用非胰岛素促分泌剂.,2003年中国糖尿病防治指南（续）,生活方式干预和二甲双胍,加基础胰岛素 (最有效),加磺脲类(最便宜),加TZD (无低血糖),加TZD,强化胰岛素,加基础胰岛素,加磺脲类*,强化胰岛素 + 二甲双胍 +/ TZD,加基础或强化胰岛素,如果 HbA1c 7%*,如果HbA1c 7%,如果HbA1c 7%,Ref: Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.,第二步,第一步,第三步,*每3个月复查HbA1c，直到HbA1c 8.5,6.58.5,AACE指南：持续治疗方案的选择,单一疗法：格列奈类，SU，AGI，二甲双胍，TZD，DPP-4，预混胰岛素类似物，餐时或基础胰岛素,联合疗法：格列奈类，SU，DPP-4，AGI，二甲双胍，TZD，肠促胰岛素类似物，预混胰岛素类似物，餐时或基础胰岛素,胰岛素治疗,强化生活方式干预开始联合疗法：二甲双胍SU或格列奈类；二甲双胍TZD或AGI；TZDSU；DPP-4抑制剂二甲双胍或TZD；肠促胰岛素类似物二甲双胍和/或SU或TZD；基础或预混胰岛素类似物；等,强化生活方式干预；采用最佳联合疗法采用最佳胰岛素疗法： 若FPG升高，加用或加量基础胰岛素； 若PPG升高，加用或加量餐时胰岛素； 若FPG和PPG均升高，加用或强化基础+餐时或预混胰岛素类似物；联用推荐的口服药物,强化生活方式干预开始胰岛素疗法（基础-餐时）： 基础+餐时胰岛素 预混胰岛素类似物联用推荐的口服药物,继续生活方式干预,当前A1C,当前治疗方案,干预措施,8.5,2007 ACE/AACE Diabetes Road Map,2009ADA&EASD共识：尽早启用基础胰岛素,Ref：ADA&EASD共识 2008版David M.,et al. Diabetes care,2009,32(1):193-203,Matching the Right Insulin to the Right Patient !,2型糖尿病的治疗与胰岛细胞功能衰竭,Beta细胞数量,时间 (年),诊断,生活方式改善,口服降糖药物,基础胰岛素,每日二次胰岛素,基础餐时胰岛素,预混胰岛素,或,目前常用的胰岛素治疗起始方案,基础胰岛素治疗 1、2、3预混胰岛素治疗 1、2基础-餐时胰岛素治疗 1、2,1. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for Type 2 diabetes.2. ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force. /meetings/consensus/3. Nathan D, et al. Diabetes Care 2006, 29(8):1963-72,胰岛素补充治疗,基础胰岛素治疗睡前或早餐前注射一次NPH或长效胰岛素类似物或NPH bid缺点: 血糖明显升高者效果差，不足以使餐后血糖控制到满意范围,两次预混人胰岛素的优缺点,优点：平衡方便性与疗效注意点：早餐后2h血糖满意时11Am左右可能发生低血糖 午餐后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药，如糖苷酶抑制剂或二甲双胍 晚餐前剂量用量过大，可能导致夜间低血糖；晚餐前剂量用量不足，可导致FPG控制不满意,胰岛素替代治疗,当每日胰岛素剂量 40u效果欠佳时，应考虑胰岛素替代治疗多次胰岛素注射 胰岛素泵治疗,随着细胞功能的下降，需要更多的外源性胰岛素以达到血糖的控制目标,细胞功能,胰岛素注射次数,好,差,少次,多次,低 HbA1c 水平 高,胰岛素治疗的应用 每日一次基础胰岛素治疗 NPH低血糖多 每日两次预混胰岛素 特别在HbA1c高的人群 每日多次胰岛素 其他方案血糖控制不佳或进餐时间灵活性较强者,AACE专家共识的建议,AACE = American Association of Clinical Endocrinologists,/meetings/consensus/odimplementation/PositionStatement.pdf,采取严格的“治疗达标”策略，使糖尿病患者达到并保持目标血糖:及早开始治疗积极调整治疗同时关注餐后血糖和空腹血糖，保证糖化血红蛋白安全达标减少全天24小时内的血糖波动,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,Breakfast,Lunch,Dinner,Plasma Insulin U/ml),8:00,12:00,8:00,Time,生理胰岛素分泌模式,“水落船低”：空腹血糖降低带动餐后血糖下降,糖尿病治疗：先空腹 再餐后,Ref: Polonsky KS, et al. N Engl J Med. 1988(318): 1231-9.,400,300,200,100,0,糖尿病患者,第一步：基础胰岛素控制FPG,正常人,血糖值,第二步：OAD/餐时胰岛素控制PPG,动态血糖监测系统(CGMS),CGMS,CG