艾滋病机会性感染

艾滋病常见机会感染的诊治,临泉县人民医院感染科,机会性感染（opportunistic infections，OIs）：在HIV感染的严重免疫缺陷患者中常见的一些特殊的感染，这些感染在免疫力正常的人群中不常见，是导致艾滋病患者死亡率增加的直接原因在有效的抗病毒治疗后，机会性感染的发生率大大降低,机会性感染持续存在的原因,很多感染者不知晓HIV感染状态，直到出现机会性感染才发现HIV感染知晓HIV感染，但未进行有效抗病毒治疗已接受抗病毒治疗，但没有能达到有效的免疫重建,主要内容,肺胞菌肺炎,是由耶氏肺孢菌引起的一种间质性肺炎耶氏肺孢菌肺炎(Pneumocystis jiroveci pneumonia ， PCP) 在PCP预防用药及HAART治疗前，AIDS患者中70-80会发生PCP。在严重免疫抑制的患者中，PCP病死率为20%40%目前在欧洲和美国PCP的发病率目前1 每百人年,临床表现,PCP典型临床表现为干咳、低热及逐渐加重的呼吸困难实验室检查可有低氧血症，胸片典型表现为弥漫性、两侧对称的间质浸润影,实验室检测及辅助检查,病原体检测方法 ：从呼吸道或肺组织标本中检出含有8个子孢子的包囊是确诊依据 *痰液检查 *支气管肺泡灌洗术 支气管灌洗液中肺孢子菌的阳性率达3070 *经纤支镜肺组织活检术：通常不是诊断PCP的常规方法,检测PCP各种方法的敏感率及评价,实验室检测及辅助检查,病原体染色方法 包囊 甲苯胺兰染色 六胺银染色 包囊和子孢子 姬姆萨染色 Diff-Quick染色 免疫荧光技术同时检出,肺孢子菌肺炎（PCP）肺泡灌洗液涂片PC包囊呈黑色（银染）,艾滋病患者肺孢子菌肺炎（PCP）肺泡腔内见泡沫状物质，内含肺孢子菌（银染呈黑色）,实验室检测及辅助检查,PCR扩增方法 * 扩增系列主要集中在两个区域：编码线粒体rRNA（mt LSU rRNA）的片断、编码核rRNA基因操纵子区域的内部转录间隔区（ITS） * 口咽部标本的PCR检测在常规诊断、预防性用药的监测和PCP流行病学调查中有重要意义 * PCR检测阳性的患者应该结合临床情况进行判断，如临床特点符合PCP可以确定诊断；如无临床表现则属亚临床感染状态或病原携带者。定量PCR可区分这些感染状态,实验室检测及辅助检查,动脉血气分析 患者可有血氧饱和度降低、呼吸性碱中毒血清酶谱 LDH升高肺泡-动脉血氧分压差增加 肺功能测定(PFTs) 不能确诊PCP，但肺功能正常者可排除PCP的可能,影像学检查,胸片 X线改变可归纳为4种类型：(1)肺间质浸润；(2)轻度弥漫性肺渗出性病变；(3)中度融合性肺实变；(4)重度弥漫性肺实变高分辨率CT 典型改变是肺部毛玻璃样阴影。核医学检查 PCP患者的肺组织对同位素标记的单克隆抗体摄取增加。常用的标记物有67Ga，111In和99Tc。如果扫描阴性，诊断PCP的可能性较小,肺部CT均提示两肺弥漫性间质性病变，呈毛玻璃样,诊断,发现病原体可以明确诊断目前主要依靠临床诊断：临床症状+影像学,鉴别诊断,病毒性肺炎肺间质纤维化变应性肺炎,巨细胞病毒性肺炎,巨细胞病毒（CMV）抗原检测9.36103 copies/ml肺泡灌洗液巨细胞病毒DNA检测2.98104 copies/ml,外源性变应性肺泡炎,外源性变应性肺泡炎为反复吸入具有抗原性的某种动物性或植物性有机粉尘所引起的肺泡壁(包括呼吸性细支气管)过敏性炎症,肺间质纤维化,弥漫性肺间质纤维化是由多种原因引起的肺间质的炎症性疾病，病变主要累及肺间质，也可累及肺泡上皮细胞及肺血管,治疗,病原体治疗呼吸支持激素治疗对症支持治疗抗病毒治疗,首选复方磺胺甲噁唑（复方新诺明，TMP-SMX） ；其次克林霉素 、伯氨喹 、氨苯砜 、甲氧苄啶 、喷他脒 。卡泊芬净（ 商品名科赛斯）是获准上市的第一个棘白霉素类新型抗真菌药物，用于治疗念珠菌病、对标准疗法无效或不能耐受患者的侵袭性曲霉菌病卡泊芬净对PCP亦有效，多用于重度PCP（多联合应用TMP-SMX）或无其他药物时,激素治疗适应症：重度PCP患者PaO270 mmHg或肺泡-动脉血氧分压差35 mmHg，应在给予特异性抗PCP治疗后的72 h内使用类固醇激素以减轻大量肺孢菌被破坏引起的炎症反应。治疗方案：强的松，第1-5天每次40 mg口服，一日2次；第6-10天每次40 mg口服，一日1次；第11-21天每次20 mg口服，一日1次，疗程一般为21 d。也可静脉使用甲基强的松龙进行治疗。注意事项：激素应在早期使用，72h后开始使用的益处不肯定。,Kaplan JE, et al. MMWR, 2009, 58(RR04): 1-198.,抗HIV治疗原来认为同时使用抗PCP药物和抗HIV药物可能会增加药物不良反应以及药物之间相互作用，因此，通常在完成PCP治疗后或在抗PCP治疗后2周才开始抗HIV治疗。现在认为尽早进行抗HIV治疗更有利于疾病的康复，所以在患者可耐受情况下尽快开始抗病毒治疗,预 防,对于有PCP病史的患者，应进行维持治疗（二级预防用药）直到患者免疫功能恢复。当患者CD4+T淋巴细胞计数恢复到200/l（持续至少3个月）时可停止预防性用药。一旦CD4+T淋巴细胞计数再次200/l，应再预防性用药首选TMP-SMZ，每次2片，每日一次，次选氨苯砜，每次100 mg，每日一次，或者两种药物联用,预 防,临床上对于CD4+T淋巴细胞计数200/l的成人和青少年，包括孕妇及接受HAART治疗者或以前有口腔真菌感染者应接受预防性用药以预防PCP的发生预防药物首选TMP-SMZ，体重60 kg者， 2片/日，体重60 kg者，1片/日。若患者对该药不能耐受可选用氨苯砜PCP患者经HAART治疗后使CD4+T淋巴细胞计数恢复到200/l（持续至少3个月）时可停止预防性用药。如果CD4+T淋巴细胞计数再次降低到200/l，则应重新开始预防用药,艾滋病合并分枝杆菌感染,分枝杆菌：一类细长弯曲的杆菌，因有分枝生长的趋势而命名主要特点细长弯曲，分枝状生长细胞壁含有大量脂质（分枝菌酸）常用抗酸染色鉴定，呈抗酸染色阳性引起疾病都呈慢性，并伴肉芽肿分类结核分枝杆菌复合群非结核分枝杆菌麻风分枝杆菌,抗酸染色,由于细菌细胞壁中含大量脂质，一般不易着色，若经加温或延长染色时间而着色后又能抵抗强脱色剂盐酸酒精的脱色，故又称抗酸杆菌(acid-fast bacilli)抗酸染色法(acid-fast stain) ：以5石炭酸复红加温染色，再用3盐酸酒精脱色，然后用美蓝复染，则分枝杆菌呈红色(+)，其他细菌和背景物质为蓝色(-)。,分枝杆菌的分类,结核分枝杆菌,俗称结核杆菌，引起人类结核病致病菌主要为结核分枝杆菌（M. tuberculosis)、牛分枝杆菌(M. bovis)世界上1/3人感染，70%在亚洲世界防治结核病日：3月24日,艾滋病合并结核分枝杆菌感染,结核分枝杆菌(MTB)感染是我国艾滋病患者最为常见的机会感染之一，也是我国艾滋病患者死亡的主要原因 全球近4000万HIV/AIDS患者中约有36%合并结核杆菌感染结核病是艾滋病患者的首要死因，世界卫生组织（WHO）估计11的艾滋病患者最终死于结核病,非艾滋病毒感染者 10% 发展为结核 - 5% 在最初二年中 - 5% 在生命以后阶段中HIV感染者 每年10% 发展为结核,HIV明显增加了人体对结核分枝杆菌的易感性,促使结核感染后发病的最强因素,HIV/AIDS合并TB,CD4淋巴细胞的数量和功能不断下降,结核分枝杆菌的生长和播散,阻止不能,播散性结核和肺外结核病,免疫防御体系被破坏,HIV /AIDS合并结核病,临床表现取决于患者免疫抑制的程度,不典型,结核病伴或不伴HIV感染的区别,分枝杆菌诊断手段,细菌学：涂片技术 培养 菌种鉴定 分子生物学技术内窥镜：纤维支气管镜 胸腔镜影象学：MRI CT免疫学：ELISA 抗原检测 PPD皮试,痰液的细菌学检查,痰涂片结果报告,抗酸杆菌阴性：未发现抗酸杆菌/300视野抗酸杆菌可疑（）：12条抗酸杆菌/300视野抗酸杆菌阳性（1+）：39条抗酸杆菌/100视野抗酸杆菌阳性（2+）：19条抗酸杆菌/10视野抗酸杆菌阳性（3+）：19条抗酸杆菌/每个视野抗酸杆菌阳性（4+）：10条抗酸杆菌/每个视野,痰培养结果报告,抗酸杆菌培养阴性：斜面无菌落生长实报菌落数：菌落生长不足斜面面积的1/4抗酸杆菌培养阳性（1+）：菌落生长占斜面面积的1/4抗酸杆菌培养阳性（2+）：菌落生长占斜面面积的1/3抗酸杆菌培养阳性（3+）：菌落生长占斜面面积的1/2抗酸杆菌培养阳性（4+）：菌落生长布满整个斜面,45,初代分离培养平均报告时间缩短了19.3天，菌种初步鉴定缩短了24.5天，药敏试验缩短了21.9天，累计缩短65.7天。,为肺结核的诊断和治疗赢得了宝贵的时间,BACTEC技术,浸润性肺结核,浸润为主,干酪为主,结核球,空洞为主,空洞性病变空洞壁厚薄均匀 不均,结核性胸膜炎,治 疗,第一线抗结核药物,异烟肼,链霉素,利福平,吡嗪酰胺,乙胺丁醇,氨硫脲,第二线抗结核药物,氨基糖苷类,硫胺类,利福类,氟喹诺酮类,对氨基水杨酸,环丝氨酸,大环内酯类,砜类,结核放线菌素N,-内酰胺类抗生素+酶抑制剂,紫霉素,异烟腙,艾滋病患者结核病的治疗,如果结核杆菌对一线抗结核药物敏感，则使用异烟肼（INH）利福平（RIF）（或利福布丁）乙胺丁醇（EMB）吡嗪酰胺（PZA）进行2个月的强化期治疗，而后使用INHRIF（或利福布丁）进行4个月的巩固期治疗艾滋病合并结核病抗结核治疗的疗程目前尚存在争议对抗结核治疗的反应延迟（即在抗结核治疗2个月后仍有结核病相关临床表现或者结核杆菌培养仍为阳性）或胸片上出现空洞的结核病患者，抗结核治疗疗程应延长至9个月,艾滋病患者合并非结核分枝杆菌的治疗,乙胺丁醇+克拉霉素+利福平疗程1年至1年半,艾滋病合并结核抗结核化学治疗的基本原则,艾滋病患者结核病的治疗原则与非艾滋病患者相同抗结核治疗的疗程结核杆菌的耐药性:在艾滋病患者中结核杆菌的耐药率较高抗结核与抗病毒治疗之间的时间间隔？药物的毒副作用，抗病毒药物与抗结核药物之间的相互作用，免疫重建炎性反应综合征（IRIS）发生率增加等,AIDS/TB的抗病毒治疗,抗病毒治疗后再开始抗结核治疗不推荐，所以所有的HIV感染者必须筛查结核抗病毒治疗和抗结核治疗同时开始情况比较复杂：药物相互作用、药物不良反应、免疫重建综合征尤其是对于CD4 细胞计数50cells/mm3的患者，同时开始抗病毒和抗结核治疗有利于提高生存率、减少其他机会性感染的发生率、也能改善抗结核的疗效SAPIT临床研究 CD4 细胞计数200-500cells/mm3 以及抗酸杆菌涂片阳性的患者抗病毒治疗 抗结核治疗开始时 强化期结束后 结核治疗结束后 结果：结核治疗结束前开始抗病毒治疗病死率低结核性脑膜炎的最佳抗病毒治疗时期不清：有研究表明早期开始抗病毒治疗对生存率的提高无益，而且增加了严重不良反应,CD4 细胞计数50cells/mm3 的患者，可根据情况在8-12周内开始抗病毒治疗对于结核性脑膜炎患者的抗病毒治疗时机需个体化评估,潜伏结核latent TB infection (LTBI),传统定义：无结核临床或影像学表现而结核菌素皮肤试验（TST）呈阳性（接种后48-72小时5 mm ）干扰素释放试验（ interferon-gamma release assays， IGRAs）特异性更高,潜伏结核,HIV感染者需筛查 LTBI 预防结核：异烟肼治疗9个月,非结核分枝杆菌（ nontuberculosis mycobacteria ）,结核分枝杆菌、牛分枝杆菌与麻风分枝杆菌以外的分枝杆菌,对酸、碱比较敏感对常用的抗结核菌药物较耐受生长温度不如结核分枝杆菌严格多存在于环境中、为条件致病菌可引起结核样病变而受到关注抗原与结核分枝杆菌有交叉,特性,非结核分枝杆菌,第组：光产色菌堪萨斯分枝杆菌，引起人类肺结核样病变第组：暗产色菌瘰疠分枝杆菌，引起儿童淋巴结炎第组：不产色菌鸟-胞内分枝杆菌，可引起结核样病变第组：迅速生长菌耻垢分枝杆菌,非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)是分枝杆菌属内除MTB复合群和麻风分枝杆菌以外的其他分枝杆菌迄今为止，共发现154种NTM(WWWbacteriocictfrmmycobacteriumhtml)和13个亚种，大部分为腐物寄生菌，仅少部分对人体致病。NTM可以侵犯人体肺脏、淋巴结、骨骼、关节、皮肤和软组织等组织器官，并可引起全身播散性疾病,NTM定义,NTM：指除MTB复合群和麻风分枝杆菌以外的一大类分枝杆菌总称NTM感染：感染了NTM，但未发病。NTM病：感染了NTM，并引起相关组织、脏器的病变,1. 传统方法：包括液体和固体培养基培养。最常用的液体培养技术为Bactec 960方法，该培养技术仅能鉴别MTB和NTM2高效液相色谱法(HPLC)：HPLC是鉴别缓慢生长NTM的快速、实用和可靠的方法，可用于直接鉴定Bactec7H12B分枝杆菌菌种及抗酸染色阳性标本中的MAC，其缺点是不能鉴别新的NTM菌种,分离培养和菌种鉴定,分离培养和菌种鉴定,3分子生物学方法(1)吖啶酯标记的DNA探针测定法(2)PCR或多重PCR法(3)PCR一限制性片段长度多态性分析法(PCRRFLP)：(4)DNA测序技术(5)反向杂交DNA扩增技术,抗微生物药物敏感性试验,由于NTM对常见的抗结核药物大多耐药，一旦确定为NTM病，则不一定需要进行常规的抗结核药物敏感性试验对于未经治疗的MAC病患者，仅推荐进行克拉霉素敏感性试验；对未经治疗的堪萨斯分枝杆菌病患者，仅需进行利福平药敏试验对利福平耐药的堪萨斯分枝杆菌分离株，应进行多种抗结核药物的药敏试验，包括剩福布汀、乙胺丁醇、异烟肼、克拉霉素、喹诺酮类、阿米卡星和磺胺类药物海分枝杆菌分离株不需要进行常规药敏试验，除非是治疗失败的患者对于快速生长分枝杆菌(偶发分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和龟分枝杆菌)常规药敏试验应包括阿米卡星、伊米配能(仅限于偶发分枝杆菌)、多西环素、氟喹喏酮类药物、磺胺类药物或复方磺胺甲嗯唑、头孢西丁、克拉霉素、利奈唑胺和妥布霉素(仅限于龟分枝杆菌）,NTM肺病,NTM肺病最为常见，近年来引起肺部病变的NTM菌种发生一定的变化，主要菌种有MAC、脓肿分枝杆菌和偶发分枝杆菌，次要菌种有堪萨斯分枝杆菌、龟分枝杆菌、戈尔登分枝杆菌、蟾蜍分枝杆菌、猿猴分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌和嗜血分枝杆菌等,NTM肺病,胸部CT，尤其是高分辨CT可清楚显示NTM肺病的肺部病灶，可有结节影、斑片及小斑片样实变影、空洞(尤其是薄壁空洞)影、支气管扩张、树芽征、磨玻璃影、线状及纤维条索影、胸膜肥厚粘连等表现，且通常以多种形态病变混杂存在由于NTM病程较长、肺组织破坏较重及并发症的存在，一般NTM肺病患者的肺通气功能减退较肺结核更为明显,NTM淋巴结病,主要菌种为MAC、嗜血分枝杆菌，次要菌种为瘰疬分枝杆菌、猿猴分枝杆菌、戈尔登分枝杆菌、龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌和玛尔摩分枝杆菌累及部位最多的是上颈部和下颌下淋巴结，耳部、腹股沟和腋下淋巴结也可受累，单侧多见，双侧少见。大多数患者无全身症状和体征，仅有局部淋巴结受累的表现,NTM皮肤病,NTM可引起皮肤及皮下软组织病变。引起皮肤病变的主要菌种有偶发分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌、海分枝杆菌和溃疡分枝杆菌，次要菌种有嗜血分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、MAC、土地分枝杆菌和耻垢分枝杆菌溃疡分枝杆菌可引起皮肤感染(Bumli溃疡)海分枝杆菌可引起游泳池肉芽肿和类孢子丝菌病，堪萨斯分枝杆菌、苏加分枝杆菌和嗜血分枝杆菌可引起皮肤播散性和多中心结节病灶,播散性NTM病,引起播散性病变的主要菌种有MAC、堪萨斯分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、嗜血分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌和戈登分枝杆菌播散性NTM病可有淋巴结病、骨病、肝病、胃肠道疾病、心内膜炎、心包炎和脑膜炎等，其临床表现多种多样，与其他感染不易区别最常见的症状为不明原因、持续性或间歇性发热，多有进行性的体重减轻、夜间盗汗；胃肠道症状有轻度腹痛甚至持续性腹痛、不易缓解的腹泻和消化不良等；不少患者可有腹部压痛及肝脾肿大等体征，部分患者可有皮下多发性结节或脓肿,其他NTM病,NTM可引起滑膜、滑囊、腱鞘、关节、手深部、骨和骨髓病变，以海分枝杆菌和MAC引起的为多其次为脓肿分枝杆菌、偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌、嗜血分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌；土分枝杆菌可引起手或腕部的滑膜慢性病变,NTM病诊断,NTM感染：NTM皮肤试验阳性以及缺乏组织、器官受到NTM侵犯的依据，符合上述条件者即可诊断为NTM感染,NTM病诊断,疑似NTM病：(1)痰抗酸杆菌检查阳性而临床表现与肺结核不相符者；(2)痰液显微镜检查发现菌体异常的分枝杆菌；(3)痰或其他标本中分枝杆菌培养阳性，但其菌落形态和生长情况与MTB复合群有异；(4)接受正规抗结核治疗无效而反复排菌的患者，且肺部病灶以支气管扩张、多发性小结节及薄壁空洞为主；(5)经支气管卫生净化处理后痰分枝杆菌不能阴转者；(6)有免疫功能缺陷，但已除外肺结核的肺病患者；(7)医源性或非医源性软组织损伤，或外科术后伤口长期不愈而找不到原因者具备上述7项之一即可考虑为疑似NTM病,NTM病诊断,3NTM病： NTM肺病：具有呼吸系统症状和(或)全身症状，经胸部影像学检查发现有空洞性阴影、多灶性支气管扩张及多发性小结节病变等，已排除其他疾病，在确保标本无外源性污染的前提下，符合以下条件之一者可做出NTM肺病的诊断：痰NTM培养2次均为同一致病菌；BALF中NTM培养阳性1次，阳性度为+以上；BALF中NTM培养阳性1次，抗酸杆菌涂片阳性度为+以上；经支气管镜或其他途径的肺活组织检查，发现分枝杆菌病的组织病理学特征性改变(肉芽肿性炎症或抗酸染色阳性)，并且NTM培养阳性；肺活组织检查发现分枝杆菌病的组织病理学特征性改变(肉芽肿性炎症或抗酸染色阳性)，并且痰标本和(或)BALF中NTM培养阳性1次,NTM病诊断,肺外NTM病：具有局部和(或)全身性症状，经相关检查发现有肺外组织、器官病变，已排除其他疾病，在确保标本无外源性污染的前提下，病变部位组织中NTM培养阳性，即可做出肺外NTM病的诊断播散性NTM病：具有相关的临床症状，经相关检查发现有肺或肺外组织与器官病变，血培养NTM阳性，和(或)骨髓、肝脏、胸内或腹内淋巴结穿刺物培养NTM阳性无论NTM肺病还是肺外NTM病，或是播散性NTM病，均需进行NTM菌种鉴定,治疗原则,1由于NTM的耐药模式可因菌种不同丽有所差异，所以治疗前进行药物敏感试验仍十分重要2尽管目前难以确定药敏试验结果与临床效果的相关性，但制定NTM病的治疗方案时，仍应尽可能根据药敏试验结果和用药史，选择56种药物联合治疗，强化期612个月，巩固期1218个月，在NTM培养结果阴转后继续治疗12个月以上3不同NTM病的用药种类和疗程可有所不同4不建议对疑似NTM肺病患者进行试验性治疗5对NTM肺病患者应谨慎采用外科手术治疗,治疗药物,1.新型大环内酯类药物：克拉霉素和阿奇霉素被认为是近20年来治疗NTM病，尤其是MAC病最重要的新药。体外研究结果显示，新型大环内酯类药物对NTM，尤其是MAC、偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌等均具有较强的抗菌作用,治疗药物,2利福霉素类药物：利福平是治疗NTM病的常用药物且有一定疗效：利福布汀在新型利福霉素类药物中最具代表性，对NTM中的MAC、堪萨斯分枝杆菌、偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌等均有一定抗菌作用，其最大优点是对肝脏细胞色素P4503A系统的诱导作用较弱，在治疗HIV相关性结核病患者时，需要在抗结核治疗同时进行抗逆转录病毒治疗，此时用利福布汀较利福平有更大的优越性,治疗药物,3乙胺丁醇：乙胺丁醇是治疗NTM病最常用的基本药物”。乙胺丁醇可抑制分枝杆菌RNA的合成，破坏分枝杆菌细胞壁，从而对MTB和部分NTM(如MAC、堪萨斯分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌和海分枝杆菌等)均有一定抗菌活性。乙胺丁醇与其他抗分枝杆菌药物问无交叉耐药性，与链霉素、利福平、氟喹诺酮类药物等联合应用具有协同作用,治疗药物,4氨基糖苷类药物：链霉素对NTM具有一定的抗菌活性，有时也用于NTM病的治疗；阿米卡星对MAC具有较强的抗菌活性，其MIC值为2462 mgL，多数MAC菌株对阿米卡星所能达到的血清浓度值敏感，阿米卡星对其他NTM也有一定的抗菌作用，是治疗NTM病常用及有效的药物；妥布霉素类对龟分枝杆菌的抗菌活性强于阿米卡星,治疗药物,5氟喹诺酮类药物：新型氟喹诺酮类药物中的氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星等对NTM均有一定的抗菌作用，其中以莫西沙星和加替沙星的抗菌活性最强，莫西沙星和加替沙星对MAC、偶发分枝杆菌的作用最为显著,治疗药物,6头孢西丁：头孢西丁对偶发分枝杆菌、脓肿分枝杆菌等快速生长分枝杆菌具有较强的抗菌作用，若以MIC值16 mgL作为耐药分界点，则99的脓肿分枝杆菌对头孢西丁敏感。用含头孢西丁方案治疗高度耐药的快速生长型NTM肺病已取得良好的临床疗效,治疗药物,7其他药物四环素类的多西环素和米诺环素等对偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和海分枝杆菌有一定的抗菌活性磺胺类的磺胺甲嚼唑和复方磺胺甲嗯唑对偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和海分枝杆菌有一定抑菌作用碳青霉烯类的伊米培南西司他丁对偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌等快速生长分枝杆菌具有较强的抗菌作用新型抗生素替加环素和利奈唑胺对脓肿分枝杆菌等具有较强的抗菌作用,荷兰49种NTM共2275株临床分离株的药物敏感试验结果表明，克拉霉素和利福布汀的抗菌活性最强，对其敏感的菌株分别占87和83；而对环丙沙星、利福平、乙胺丁醇、链霉素、阿米卡星和异烟肼敏感的菌株分别占44、37、35、33、32和05,目前尚无NTM肺病治疗方案和疗程的统一标准，各种NTM菌种的生物学特性及耐药程度均不同，因此，应根据致病NTM菌种采用不同的治疗方案,1MAC病：MAC居NTM病的病原菌之首。大环内酯类药物是治疗MAC病疗效确切的唯一抗菌药物，因此，MAC病的基础药物必须包括克拉霉素或阿奇霉素肺部有结节性病灶或支气管扩张及不能耐受每日治疗的患者，推荐采用每周3次的治疗方案：克拉霉素1000 mg(或阿奇霉素500600 mg)、利福平600 mg和乙胺丁醇25 mskg对于有纤维空洞的MAC肺病或有严重的结节性病灶及支气管扩张症患者，推荐采用每日治疗方案：克拉霉素5001000 mg(体重50 kg者为500 mg)或阿奇霉素250300 mg、利福平450600 mg(体重50 kg者为450 mg)和乙胺丁醇15 mgkg。在治疗开始23个月可考虑用阿米卡星或链霉素，每周3次对严重进展性病变或接受过治疗的患者，推荐方案为：克拉霉素5001000 mgd(体重50 kg者为500 mg)，或阿奇霉素250300 mgd、利福布汀150300 mgd(体重50 kg者为150 mg)，或利福平450600 mgd(体重1cm结节周围毛玻璃样“光晕”病理特点严重粒细胞缺乏，结节内无白细胞浸润中心凝固性坏死中心缺乏血运，外周出血本质曲霉菌侵犯局部血管曲霉菌肺炎早期改变,J Clin Oncol 1997; 15: 139,侵袭性肺曲霉病的病理表现光晕征（halo sign）,急性出血,凝固性坏死,侵袭性肺曲霉病的CT表现新月形气影（air crescent sign）,肺曲霉病CT影像的动态演变,J Clin Oncol 2001; 19: 253,艾滋病合并侵袭性曲霉病的治疗,目前推荐伏立康唑作为曲霉病的首选治疗药物。注意与抗HIV药物中的蛋白酶抑制剂和依非韦伦间的相互作用。临床上可选用两性霉素B或两性霉素B脂质体、泊沙康唑、卡泊芬净、米卡芬净或阿尼芬净来进行治疗。抗曲霉治疗的具体疗程目前尚不清楚，一般而言，应根据患者对治疗的反应、病情转归情况以及机体的免疫状态来决定。目前尚无预防复发的统一方案，亦无预防曲霉病发生的方案。,伏 立 康 唑,伏立康唑（Voriconazole, VOR）为第二代三唑类抗真菌药物，具有抗真菌谱广、生物利用度高、安全、可以通过血脑屏障等特点，VOR有口服和静脉两种剂型。 最为常见的不良反应为对视力的短暂影响（包括畏光、色觉障碍、视力模糊等），其次为皮肤反应（皮疹或光过敏）和肝功能损害。 目前认为VOR主要用于侵袭性曲霉病、对氟康唑耐药的念珠菌感染、镰刀霉属及赛多孢菌属真菌所致的严重感染。VOR也常用于中性粒细胞减少患者发热时的经验性治疗。,Keady S, et al.Intensive Crit Care Nurs, 2005, 21(6):370-373.,伏 立 康 唑,VOR在肝脏通过肝细胞色素P450 酶的同工酶 CYP2C19、CYP2C9及CYP3A4进行代谢。细胞色素P450 酶诱导剂和抑制剂会直接影响VOR的血药浓度。 利福平、利托那韦与依非韦伦能明显降低VOR的血药浓度，当VOR与苯巴比妥类药物和卡马西平合用时，VOR的血药浓度可能也会明显降低，VOR显著增加利福布汀的血药浓度，而利福布汀显著降低VOR的血药浓度。 地拉韦定抑制VOR的代谢，而VOR可抑制抗HIV药物中的蛋白酶抑制剂如奈非那韦、沙奎那韦、福沙那韦等的代谢。,卡 泊 芬 净,卡泊芬净（Caspofungin，CSF）为第一个获FDA批准的棘白菌素类抗真菌药物，该药在临床研究中很少发生药物相互作用，耐受性好，FDA已批准卡泊芬净用于侵袭性曲霉病的补救治疗。一项研究评价了卡泊芬净在治疗难治或不能耐受常规抗真菌药物的曲霉病患者中的有效性和安全性:卡泊芬净治疗这类患者的有效率达44.6，32.3的患者体内曲霉菌达到完全清除，仅有12的患者出现药物不良反应。,Maertens J, et al. Clin Infect Dis, 2004, 39:1563-1571.,联 合 应 用,体外及动物实验均未能证实两性霉素B与唑类抗真菌药的联合应用可以提高疗效，由于唑类与棘白菌素类抗真菌药物各自抗真菌作用的机制不同，二者联合应用可能具有潜在的协同效应。一项回顾性研究显示：对于两性霉素B治疗失败的曲霉病患者，联合使用卡泊芬净与伏立康唑与单独使用伏立康唑相比，联合用药方案的3月存活率明显高于单独用药方案,作为补救治疗方案，联合用药可降低病死率。,Marr KA, et al. Clin Infect Dis, 2004, 39: 797-802.,艾滋病合并隐球菌病,流行病学新生隐球菌主要感染脑和肺，20世纪80年代后期，隐球菌感染是艾滋病常见的并发症，发生率为10-25，病死率为35。艾滋病合并隐球菌脑膜炎治愈率极低，30患者在治疗中死亡。1年内病死率可达60。欧洲、北美和澳洲的艾滋病患者肺隐球菌病发生率为5-10，在非洲可高达15-30%。Ratanasuwan 等报道泰国的发生率为13.11。,Ratanasuwan W,et al. Journal of the Medical Association of Thailand, 2005, 88(3):335-339.,肺隐球菌病：肺隐球菌病的诊断应结合临床表现以及影像学等辅助检查结果。检测隐球菌荚膜抗原的乳胶凝聚试验是隐球菌病最快速和最有诊断价值的诊断方法。必要时可通过肺穿刺或通过支气管镜从肺获取组织标本进行培养和组织病理学检查以明确诊断,肺隐球菌病1. 多数患者轻度咳嗽,血痰,胸痛,低热等2. X-线病变以双侧中下肺部为多见3. 孤立的大球形灶或见数个结节状病灶类似肿瘤,艾滋病合并肺隐球菌病 Case report,8月5日在局麻、CT引导下行经皮肺穿刺。于8月7日起给予抗反转录病毒治疗。肺穿刺标本真菌培养加药敏结果：新生隐球酵母菌生长，对5-氟胞嘧啶、氟康唑、伏立康唑及两性霉素B均敏感。8月11日起给予氟康唑抗隐球菌治疗，于8月15日改为伏立康唑静脉使用抗隐球菌治疗。8月21日复查胸部CT结果：右肺下叶和左肺上叶舌段炎症有明显吸收。考虑患者的抗隐球菌治疗有效，于8月21日停用伏立康唑，继续氟康唑200mg/12h口服抗隐球菌治疗8周，之后给予氟康唑200mg/d终生治疗。9月4日患者再次复查胸部CT ，病灶完全吸收。,艾滋病合并隐球菌脑膜炎,诊 断几乎所有艾滋病合并隐球菌性脑膜炎或脑膜脑炎患者的脑脊液中均可检测到较高滴度的隐球菌抗原。75艾滋病合并隐球菌性脑膜炎患者的血培养阳性。检测隐球菌荚膜抗原的乳胶凝聚试验是隐球菌病快速而具有很高诊断价值的诊断方法。,艾滋病合并隐球菌脑膜炎,诊 断艾滋病患者合并的隐球菌脑膜炎具有如下特点：常呈急性或亚急性起病，常合并隐球菌血症和其他机会感染，患者病情重。脑脊液中细胞数和蛋白多正常或轻度升高，糖及氯化物正常或轻度降低，患者脑脊液炎性反应轻，这可能与艾滋病患者细胞免疫功能低下有关。,艾滋病合并隐球菌病,诊 断艾滋病患者隐球菌脑膜炎诊断中存在的一个主要问题就是患者脑脊液炎症反应轻，脑脊液改变不明显，易被漏诊或误诊。研究显示：艾滋病合并隐球菌脑膜炎患者中，5065的患者脑脊液白细胞数正常，3145的患者脑脊液蛋白正常，6976的患者脑脊液糖正常。约20的患者脑脊液中白细胞、糖、蛋白均可正常，但脑脊液印度墨汁染色镜检及乳胶凝聚试验很少出现假阴性。,艾滋病合并隐球菌脑膜炎及其他肺外隐球菌病,诱导治疗期：两性霉素B+氟胞嘧啶（每天100 mg/kg ）至少2周（临床症状改善，CSF培养连续2次阴性）巩固治疗期： 氟康唑 400 mg/天 至少8周维持治疗期： 氟康唑 200 mg/天 至少1年,艾滋病合并隐球菌脑膜炎的治疗,在隐球菌脑膜炎的治疗中，强调诱导治疗阶段联合使用AMB和5FC的重要性，不主张单用FLU作为诱导阶段的治疗。在泰国进行的一项研究显示：与单用AMB，AMB+FLU，AMB+5FC+FLU等治疗策略相比，AMB5FC的治疗策略能最快使脑脊液达到无菌。如诱导期不能使用AMB，FLU的剂量则不应低于800 mg/d。伏立康唑脑脊液浓度高，起效快，疗效优于AMB、FLU，我们主张在伏立康唑+AMB作为起始治疗方案，待AMB达维持剂量时停用伏立康唑，改为AMB5FC方案。,Brouwer AE, et al. Lancet 2004; 363:17641767.,艾滋病合并隐球菌脑膜炎的治疗,新型唑类抗真菌药物的出现为治疗隐球菌病提供了新的选择。体外研究显示泊沙康唑和伏立康唑具有强的抗隐球菌活性；而棘白菌素类抗真菌药如卡泊芬净和米卡芬净抗隐球菌活性差，因此不推荐用于隐球菌病的治疗。,我们的经验,VOR+ AMB+5FC三联抗真菌治疗方案能快速降低脑脊液中隐球菌计数，快速缓解临床症状，是艾滋病合并隐球菌脑膜炎诱导期的治疗选择。有必要对三联抗真菌治疗方案治疗艾滋病合并隐球菌脑膜炎的有效性和安全性作进一步研究。,艾滋病合并马尔尼菲青霉病,流行病学马尔尼菲青霉菌病主要流行于东南亚地区，特别是泰国的北部和中国的南方地区。在东南亚，马尔尼菲青霉菌已经成为隐球菌之后的第2种较常见的条件致病性真菌。泰国北部地区14的AIDS患者合并有播散性马尔尼菲青霉菌病。绝大多数病例见于CD4+T淋巴细胞计数低的患者，其CD4+T淋巴细胞计数通常50/l。,马尔尼菲青霉病流行区,Ustianowskia AP. Penicillium marneffei infection in HIV.Current Opinion in Infectious Diseases 2008, 21:3136。,艾滋病合并马尔尼菲青霉病,诊断血或其它标本中分离培养出马尔尼菲青霉菌或者用组织病理学检查证实马尔尼菲青霉菌的存在是确诊的依据。在培养结果出来前，骨髓、淋巴结等标本涂片染色检查阳性应怀疑此病的存在。Desakorn等认为尿液乳胶凝集试验是本病一种快速、简便的诊断方法，特异性和敏感性高。,Ustianowskia AP. Penicillium marneffei infection inHIV.Current Opinion in Infectious Diseases 2008,21:3136。,Bone Marrow Penicilliosis,A 43-year-old man who was known to be human immunodeficiency virus-positive presented with fever and diarrhoea. Bonemarrow aspiration and trephine biopsy were performed to investigate the cause of pancytopenia. The marrow aspirate smearshowed active haematopoiesis. Histiocytes were also increased in number, with some showing multiple intracytoplasmic Yeastlike organisms. The latter were 26 microns in dia