肠促胰素及其类似物.ppt

2型糖尿病治疗的新靶点 肠促胰岛素及类似物 胰岛素合成分泌受损 2型糖尿病核心缺陷 胰岛素抵抗及 细胞功能紊乱 SaltielAR etal Diabetes 1996 45 1661 1669 Ramlo HalstedBA etal PrimCare 1999 26 771 789 胰岛素抵抗 IR 高胰岛素血症 正常糖耐量 细胞功能紊乱 IR 胰岛素水平下降 糖尿病异常 细胞功能减退不能代偿IR 葡萄糖毒性 遗传易感性 胰岛素反应受损 FFA水平 缺乏运动 饮食 肥胖 2型糖尿病 3 2型糖尿病常见问题 120 60 0 胰岛素 U mL 100 120 140 60 0 60 120 180 240 时间 分钟 胰高糖素 g mL 进餐 360 300 240 110 80 葡萄糖 mg 非糖尿病个体 2型糖尿病 Mean SEM N 24 N 14 meaninsulinvaluesN 5 AdaptedfromMullerWA etal NEnglJMed 1970 283 109 115 Copyright 1970 MassachusettsMedicalSociety 目前的现状 2型糖尿病是一种进展性疾病 诊断初期 患者胰岛 细胞功能即损失50 以上 UKPDS的研究结果显示 目前的口服降糖药物和胰岛素治疗均不能逆转胰岛细胞功能的进行性减退 此外 尚存在低血糖风险增加 体重增加 血糖控制不稳定等共性问题 近几年的相关研究显示 2型糖尿病早期胰岛素强化治疗 可以阶段性恢复或部分恢复患者的胰岛功能 但仍存在低血糖风险增加 体重增加等问题 目前的降糖药物 1 胰岛素及其类似物2 双胍类3 磺脲类4 非磺脲类促泌剂5 胰岛素增敏剂6 糖苷酶抑制剂7 静脉血浆葡萄糖 mg dL 时间 min C肽 nmol L 200 100 0 01 60 120 180 01 60 120 180 0 0 0 5 1 0 1 5 2 0 时间 min 02 02 肠促胰素效应 口服葡萄糖静脉注射葡萄糖 Mean SE N 6 p 05 01 02 glucoseinfusiontime NauckMA etal JClinEndocrinolMetab 1986 63 492 498 肠促胰岛素效应 口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较 肠促胰素的发现和应用使人们看到了新的希望 肠促胰素是人进食后由肠道内分泌细胞分泌的一类激素 主要包括胰高血糖素样肽1 GLP 1 和葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽 GIP 可以帮助机体产生适当的餐后胰岛素反应 研究证实 肠促胰素产生的促胰岛素分泌效应占餐后胰岛素分泌总量的60 左右 肠促胰岛素 GLP 1及GIP GLP 1及GIP为体内两种主要的肠促胰素 胰高糖素样肽1 GLP 1 主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌作用于体内多个部位 胰腺 细胞和 细胞 胃肠道 中枢神经系统及心脏等其作用是通过特异受体介导的葡萄糖依赖的促胰岛素多肽 GIP 主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的作用部位 主要作用于胰腺 细胞 也可作用于脂肪细胞 神经前体细胞及成骨细胞等其作用是通过特异受体介导的 DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 2929 2940 ThorensB DiabetesMetab 1995 21 311 318 BaggioLL DruckerDJ Gastroenterology 2007 132 2131 2157 NybergJ etal JNeurosci 2005 25 1816 1825 2型糖尿病中肠促胰岛素作用减弱 0 20 40 60 80 胰岛素 mU L 0 30 60 90 120 150 180 时间 min 0 20 40 60 80 0 30 60 90 120 150 180 时间 min 2型糖尿病患者 正常人 静脉注射葡萄糖 口服葡萄糖 与口服后的相应值相比p 05NauckMA etal Diabetologia 1986 29 46 52 500 2型糖尿病中葡萄糖负荷后GIP水平正常 2型糖尿病患者 GIP pg mL 时间 min 0 500 1000 1500 2000 2500 60 120 180 02 时间 min 0 1000 1500 2000 2500 60 120 180 正常人 01 02 01 口服葡萄糖静脉注射葡萄糖 Mean SE N 22 01 02 葡萄糖输注时间 NauckMA etal Diabetologia 1986 29 46 52 GIP pg mL 2型糖尿病患者餐后GLP 1水平下降 20 15 10 5 0 0 60 120 180 240 时间 min 进餐 GLP 1 pmol L Mean SE N 54 T2DM和NGT组的差别p 05 Toft NielsenM etal JClinEndocrinolMetab 2001 86 3717 3723 2型糖尿病中GLP 1较GIP具有更强的促进胰岛素分泌的作用 胰岛素 pmol L 2型糖尿病患者 0 30 60 90 120 150 180 210 0 250 500 750 1000 1250 1500 1750 2000 时间 min 0 30 60 90 120 150 180 210 0 250 500 750 1000 1250 1500 1750 2000 时间 min 正常人 低剂量GIP或GLP 1 7 36酰胺 高剂量GIP或GLP 1 7 36酰胺 Mean SE N 18 NauckMA etal JClinInvest 1993 91 301 307 多种因素调节GLP 1及GIP水平 空腹时 体内GLP 1及GIP水平均较低 但进餐后迅速上升进食引起的肠促胰素的释放通过多种因素介导神经及神经内分泌因子 食物对小肠细胞直接的刺激作用具有生物活性的GLP 1及GIP的半衰期均较短 血浆半衰期约为2至7分钟主要被二肽基肽酶4 dipeptidylpeptidase 4 DPP 4 降解 DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 2929 2940 两种主要的肠促胰岛素的比较 DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 2929 2940 在2型糖尿病的治疗中 GLP 1较GIP更有治疗价值 肠促胰岛素的效应在2型糖尿病患者中减弱在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高 但其作用很小GIP的促胰岛素分泌作用的减弱可能是遗传因素和环境因素共同作用引起的相反 2型糖尿病患者中 GLP 1水平降低 但其作用未受损因此开发提高GLP 1水平的药物具有重要的临床意义 DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 2929 2940 GLP 1的作用及其机制 GLP 1在人体中的效用 肠促胰岛素调节血糖的作用机制 促进饱胀感降低食欲 细胞 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌 肝脏 胰高糖素水平下降减少肝糖输出 细胞 抑制餐后胰高糖素分泌 胃 帮助调节胃排空 AdaptedfromFlintA etal JClinInvest 1998 101 515 520 AdaptedfromLarssonH etal ActaPhysiolScand 1997 160 413 422 AdaptedfromNauckMA etal Diabetologia 1996 39 1546 1553 AdaptedfromDruckerDJ Diabetes 1998 47 159 169 进食促进GLP 1分泌 19 正常人中GLP 1对 细胞的作用 餐后 GLP 1受体 胰岛素颗粒 葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制 胰腺 细胞 葡萄糖转运蛋白 K ATP通道 电压依赖性Ca2 通道 葡萄糖 Ca2 胰岛素释放 GromadaJ etal PflugersArch EurJPhysiol 1998 435 583 594 MacDonaldPE etal Diabetes 2002 51 S434 S442 葡萄糖转运蛋白 K ATP通道 电压依赖性Ca2 通道 GLP 1受体 Ca2 胰岛素颗粒 缺乏葡萄糖时激活GLP 1受体仅引起少量胰岛素释放 胰腺 细胞 胰岛素释放 葡萄糖 GromadaJ etal PflugersArch EurJPhysiol 1998 435 583 594 MacDonaldPE etal Diabetes 2002 51 S434 S442 GLP 1受体 胰岛素颗粒 GLP 1的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的 胰腺 细胞 葡萄糖转运蛋白 K ATP通道 电压依赖性Ca2 通道 Ca2 葡萄糖 Ca2 胰岛素释放 GromadaJ etal PflugersArch EurJPhysiol 1998 435 583 594 MacDonaldPE etal Diabetes 2002 51 S434 S442 23 如何增强GLP 1的作用 抑制DPP 4酶活性可降解多种趋化因子及肽类激素 包括GLP 11DPP 4是循环中具有完整生物活性GLP 1的半衰期的主要决定因子1 激活GLP 1受体当GLP 1受体被激活时 可产生多种糖调节作用2GLP 1受体激动剂可激活GLP 1受体2GLP 1受体激动剂不会被DPP 4降解1 SeeaccompanyingPrescribingInformationandsafetyinformationincludedinthispresentation1 DruckerDJ DiabetesCare 2007 30 1335 1343 2 DruckerDJ NauckMA Lancet 2006 368 1696 1705 目前以GLP 1为标靶的改善血糖控制的方法 模拟GLP 1作用的药物 肠促胰岛素类似物 不被DPP 4降解的GLP 1衍生物GLP 1类似物 与白蛋白结合的GLP 1能模拟GLP 1的糖代谢调节作用的新的肽类GLP 1受体激动剂延长内源性GLP 1活性的药物DPP 4抑制剂 DruckerDJ etal DiabetesCare 2003 26 2929 2940 胃转流手术可以治疗糖尿病吗 一般采取订书机式闭合器将胃从贲门下2 处横行闭合 残胃的容积约80 100 于十二指肠悬韧带下60 处横断空肠 远端空肠与胃底吻合 近端空肠吻合于胃肠吻合口以远60 处的空肠肠壁 胃旁路手术缓解2型糖尿病的机制 目前认为2型糖尿病的发生于胃肠道激素分泌紊乱密切相关 胃旁路手术改变了食物的流转途径 即营养物质避开了对胃十二指肠的刺激减少了 胰岛素抵抗因子 和 抗 肠促胰岛素 等物质的释放 前肠学说 营养物质快速接触下段小肠 食物刺激诱导肠促胰岛素如GLP 1的合成和分泌增加 增加胰岛素的合成和释放 改善外周组织对胰岛素的敏感性 后肠学说 胃旁路减肥术后GLP 1水平增加 降低 拟肠促胰素 GLP 1 类药物已经上市 内源性GLP 1可以被二肽基肽酶 DPP 4 迅速灭活 生理半衰期只有1 2min 因此 开发GLP 1受体激动剂或DPP 4抑制剂均能够模拟内源性GLP 1发挥降糖作用 艾塞纳肽和西格列汀就是这两类新作用机制的药物 并已经在国内上市 新型降糖药物在中国上市 GLP 1受体激动剂 艾塞那肽 注射剂 DPP VI抑制剂 西格列汀 口服剂 艾塞那肽不被DPP 4降解 噻唑烷二酮类药物或DPP IV抑制剂 或 生活方式干预 如血糖控制不达标 HbA1c 7 0 则进入下一步治疗 或 1 艾塞纳肽注射液 百泌达 艾塞纳肽注射液适用于单用二甲双胍 磺脲类 胰岛素增敏剂 或以上药物联用不能有效控制血糖的2型糖尿病患者 本品仅用于皮下注射 常见的注射部位为大腿 腹部或上臂 艾塞纳肽通过多种机制发挥降糖作用 如 促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌 抑制胰高糖素分泌 延缓胃排空 抑制食欲中枢 抑制肝糖原输出等 该药物除降糖作用外 尚具有减轻体重的作用 百泌达 起始方便 治疗简单 起始剂量5ug一次 每天两次 持续一个月 第二个月开始10ug每次并一直保持在这个剂量 每天给药2次 给药时间为2顿主餐前1小时内 两餐之间至少间隔6小时 无需根据进餐量或运动量调整剂量无需额外监测血糖 两餐之间至少间隔6小时详见相关的使用说明和安全信息 期临床试验显示 患者皮下注射艾塞纳肽5 g 每日2次 共用30周 体重平均下降1 4kg 10 g 每日2次共用30周体重平均下降1 9kg 对于轻 中度肾功能不全 肌酐清除率30 80mL min 的患者 艾塞纳肽的清除率仅轻度降低 无需调整药物剂量 不推荐肾终末期疾病患者或严重肾功能损伤 肌酐清除率 30mL min 患者使用该药 在急 慢性肝功能不全的患者中未进行药代动力学研究 但由于本品主要经肾脏排泄 因此推测肝功能异常对艾塞纳肽的血浆浓度可能没有影响 该药物最常见的不良反应为胃肠道反应 主要有胃胀 恶心 呕吐 便秘 腹痛等 随着用药时间延长 多数患者的症状可以减轻 由于发生胃肠道不良反应的可能性较大 因此本品推荐起始剂量为5 g 每日2次 于早餐和晚餐 或每日2次正餐前 大约间隔6h或更长时间 前60min内给药 不可餐后给药 治疗1个月后 可根据临床反应将剂量增加至10 g 在治疗过程中 无需调整药物剂量 可根据患者个体血糖情况适当调整联合使用其他药物的剂量 艾塞那肽的主要临床试验 2993 112 30周 艾塞那肽 二甲双胍2993 113 30周 艾塞那肽 磺脲类AMIGO 2993 115 30周 艾塞那肽 二甲双胍 磺脲类2993 112E 52周 2993 113E 52周 2993 1172993 119 2年 3年 2993 115E 52周 开放标签延伸试验 GWAA 艾塞那肽vs甘精胰岛素 与二甲双胍及磺脲类合用 平行试验 GWAO 艾塞那肽vs甘精胰岛素 与二甲双胍或磺脲类合用 交叉试验 GWAD 艾塞那肽vs预混门冬胰岛素 与二甲双胍及磺脲类合用 艾塞那vs西他列汀作用机制研究GWBA 亚洲人艾塞那肽 二甲双胍 磺脲类 AMIGO AC2993DiabetesManagementforImprovingGlucoseOutcomes 36 大型3期临床试验 合并结果常见不良事件 10 g艾塞那肽 N 483 5 g艾塞那肽 N 480 安慰剂 N 483 30周艾塞那肽3期试验合并结果 Dataonfile AmylinPharmaceuticals Inc 2西格列汀片 西格列汀是第一个被批准用于治疗2型糖尿病的DPP 4抑制剂 可抑制 细胞凋亡 促进 细胞新生 增加2型糖尿病患者的 细胞数量 明显降低患者血糖 并且对磺脲类失效的患者仍有显著的降糖作用 该药为口服片剂 每片100mg 每天1次 无需调整剂量 研究显示 西格列汀单药对糖化血红蛋白 HbA1c 的降幅可达0 6 0 9 在亚洲患者中西格列汀对HbA1c的降幅达1 对空腹血糖和餐后血糖的降幅分别达1 0 1 9