苏州牛奶过敏的诊断和治疗

牛奶过敏的诊断和治疗进展,苏州大学附属儿童医院武庆斌,提 纲,食品不良反应和食物过敏过敏牛奶过敏的定义、病因和发病机理如何识别牛奶过敏的胃肠道临床表现病例讨论牛奶过敏的诊断牛奶过敏的治疗食物过敏的免疫耐受疗法牛奶过敏的预后,21世纪的流行病-过敏性疾病,2005年6月28日，世界变态反应组织(WAO)联合各国变态反应机构共同发起了对抗过敏性疾病的全球倡议，将每年的7月8日定为世界过敏性疾病日。,越文明越过敏,连锁过敏进程,若在嬰幼兒期間已诱发过敏机制 (Sensitization)及出現过敏症状， 他們在成長過程中可能會增加患上其他过敏症的风险,(Sarrinen U.M. Hahn E. & Bacharier L.B. 2005),中国儿童过敏人数也在急剧增加,上海市0岁14岁儿童支气管哮喘患病率10 年内上升了153%,中国城市儿童支气管哮喘患病率10年内上升了100%,上海医学会儿科呼吸组. 上海市0 岁14 岁儿童支气管哮喘患病情况调查. 临床儿科杂志, 2002, 20(3): 146-149全国儿科哮喘协作组. 第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查. 中华儿科杂志，2013， 51（10）：3,0.91,1.54,3.01,4.52,1.60,1.79,2010年7.57%,TOXIC,Nontoxic,Allergy,Intolerance,Immune-mediated,Non-immune mediated,Enzymatic Pharmacologic Undefined,Non-IgE-mediatedIgE-mediated,Adverse Reactions to Food: Position Paper. Allergy 1995; 50:623-635,食品不良反应,预计全球过敏性疾病人数为13亿 Allergy practice worldwide. WAO Specialty and training councile report;AC-JWAO,2006;18:4-110 常见过敏性疾病的患病率 过敏性鼻炎：17% 过敏性哮喘：11% 特应质湿疹：7% 35% 昆虫叮咬过敏：2-3.5% 食物过敏：3-5% 药物过敏：1-14% Compalati et al. Allergy prevalence survey by WAO. AC-JWAO 2007;19:82-90食物过敏的患病率 成人： 1.4% - 2.4% 儿童 =12分有意义：至少有2个症状，分值大；多数伴有3个症状。,此量表不能筛查出急性过敏症状的婴幼儿（IgE介导的）,IgE介导或细胞介导新生儿和小婴儿国内较少报道症状：因嗜酸性粒细胞炎症侵犯的部位及程度而表现不同如胃肠道受累范围广、病程长、病情重者常表现有体重下降、生长迟缓、吞咽困难、呕吐腹泻、便血、严重病例可有缺铁性贫血嗜酸性粒细胞侵润性炎症可导致胃肠道梗阻、低蛋白血症和蛋白丢失肠病，可致水肿、腹水病理检查：嗜酸细胞侵润，外周血嗜酸细胞增多,中国新生儿科杂志. 2009;24:270-2,过敏性嗜酸细胞性胃肠炎,食物蛋白诱发胃肠综合征（FPIES） 非-IgE 介导，典型的牛奶和大豆诱导,常见牛奶和大豆过敏疾病谱可能包括婴儿过度哭闹、便秘、隐性便血,# Solid foods implicated: fish, corn, chicken, turkey, vegetables,Nowak-Wegrzyn et al Pediatrics 2003Zapatero Remon L et al. Allergol Immunopathol 2005,好发于8-12 月的婴儿，母乳喂养的婴儿可能会延迟发病 临床表现： 不安、烦躁 喂奶后1-3小时反复呕吐 血性腹泻，个别可致脱水 贫血 腹胀 生长发育迟缓 对食鱼、贝类过敏的年长儿童可能会出现相似表现：延迟发作的顽固的恶心、痉挛性腹痛和反复发作呕吐 病理检查：黏膜总体完好，可见隐窝脓肿和广泛炎症细胞侵润，小肠可见炎症及绒毛损伤预后：18个月50%可恢复，3岁90%恢复,非 IgE 介导: 胃肠道食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征,Adapted from J Allergy Clin Immunol. 2004;113:808-809,临床表现与败血症、急腹症等其他更为常见的儿科疾病相似，常被误诊,胃肠道食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征 :16-Year Experience,35例确诊前多次发病，共发作 66次最初发病年龄平均5.5月29例对一种食物反应，6例对2种食物反应10例行食物激发实验， 反应时间0.8-2.5小时,Childrens Hospital at Westmead, Sydney, Australia,警示：FPIES非常容易误诊,Pediatrics 2009;123:e459e464,CMA引起小儿便秘有争论,部分便秘患儿血清显示免疫机制异常支持CMA，但仍缺乏便秘和CMA之间生理学、免疫学和生化相互关系的有利证据。停止牛奶摄入，70%的患儿便秘症状改善。内镜以及活检免疫组化证实便秘与CMA有关。 现有的报道：婴幼儿的便秘是由IgE介导，成人是由非IgE 介导 。由CMA引起的便秘，常伴有肛裂和直肠嗜酸性细胞增多，表现为：排便疼痛、肛周红斑或湿疹以及肛裂。限制牛奶12月，即可耐受，饮奶不再发生便秘。,Carroccio A, Iacono G. Chronic constipation and food hypersensitivity an ntriguing relationship. Aliment Pharmacol Ther. 2006;24:12951304.,特异性IgE的检测/皮肤点次试验 饮食回避及食物激发试验 激发试验 开放性牛奶激发试验 双盲、安慰剂对照的牛奶激发试验 (DBPCCMC),CMA的诊断,100% 确诊率与SPT 皮丘直径, 2岁Cow milk 3 mm？ 6 mm？Egg 5 mm 7 mmPeanut 4 mm 8 mm,Sporik R et al., Clin Exp Allergy 2000;30:1540-1546,Hill D.J. et al,Paediatr Allergy Immunol 2004:15:435,12月SPT敏感率低 (0.55, 95% CI:0.490.61 ) 特异性(0.75, 95% CI:0.690.80 ）1岁以上SPT敏感率较高(0.81, 95% CI: 0.77 0.85 )，特异性（0.72, 95% CI: 0.680.76).,牛奶SPT阳性表示是IgE-介导的变态反应。牛奶SPT直径为3 mm，有4970%病人可以不做口服食物激发试验，误诊率为 56% 。牛奶SPT 3 mm判断为阴性，约6772%不必做口服食物激发试验，误诊率为 24% 。 牛奶SPT直径为3 mm 不能作为简单的诊断依据，需要进行口服食物激发试验确诊。,Fiocchi A, Brozek J, Schunemann H, et al. World Allergy Organization (WAO) Diagnosis and Rationale for Action against Cows Milk Allergy (DRACMA) Guidelines. Pediatr Allergy Immunol. 2010;21 Suppl 21:1-125.,SPT的影响因素,婴儿皮肤肥大细胞数量和体内IgE过低,SPT阴性预报正确率仅为80%-85%,病史提示食物过敏，SPT结果3mm的婴幼儿（ 18个月者），或大的红晕而丘疹3mm尚不能确定者,SPT的影响因素,激素对SPT结果的影响短期口服激素(30 mgw) 不抑制SPT反应。长期口服激素 (20 mg/day) 可出现免疫抑制。,Task Force on Allergy Skin ：Testing In Vivo Diagnostic Tests of Immediate Hypersensitivity Reactions 9/04/2008 PHILIPPINE SOCIETY OF ALLERGY, ASTHMA AND IMMUNOLOGY, INC,吸入激素是否抑制尚未研究，但吸入激素的全身作用小，可能对SPT反应抑制小。,特异性IgE的检测,牛奶特异性IgE对诊断CMA的特异性和敏感性无法取代食物激发试验。食物激发试验用于诊断CMA，无须测定特异性IgE抗体。,Fiocchi A, Brozek J, Schunemann H, et al. World Allergy Organization (WAO) Diagnosis and Rationale for Action against Cows Milk Allergy (DRACMA) Guidelines. Pediatr Allergy Immunol. 2010;21 Suppl 21:1-125.,经口食物激发试验(OFC),经口食物激发试验(OFC)是诊断的金标准 开放式（参与试验都知道是牛奶）； 单盲（只有医生 知道是否是牛奶）； 双盲、安慰剂对照的牛奶激发试验 (DBPCCMC)。 速发型：2小时内；迟发型：2小时数天，最长14天。对象是：SPT阳性、特异性IgE0.35IU/L，以及高度怀疑CMA，SPT以及特异性IgE阴性的病例；,饮食回避试验,病史中胃肠道症状明显，而SPT与SIgE结果均不明确者，可进行诊断性治疗，采用饮食回避。方法：首先告知患者记录症状2 周。随后进行可疑食物回避2 周, 如果食物回避2 周后症状无明显改善，则患者主诉症状未必与该食物有关, 或许存在其他原因。如饮食回避后症状改善, 可初步诊断，确诊则仍需要进一步进行激发试验。,诊断,病史和实验室检查结合诊断过敏,History 病史,No(-),*实验室检查,No(-),Not Clear(),Indicator(+),No,No,OFC,OFC,OFC,OFC,OFC,OFC,Indicator (+),Not Clear (),Allergy,* SPT SIgE,临床表现不能用感染、外科急腹症、先天遗传代谢病等解释的突发性呕吐、昏睡、面色苍白、腹泻，而数小时前有新食物再次摄入家族史和既往史父母特应性体质，食物过敏史实验室检查IgE阴性不能排除诊断，特异性IgG和皮肤斑贴试验可能阳性诊断性治疗直肠结肠镜检查,中国新生儿科杂志. 2009;24:270-2,非IgE介导食物过敏性胃肠道疾病的诊断,CMA的治疗,牛奶蛋白回避是主要的治疗方法。母乳喂养、2岁以上儿童不必使用替代配方粉。2岁以下儿童必须使用替代配方粉。,不同国家治疗CMA的推荐,小于1岁配方奶喂养儿童疑有轻-中度CMA,检查：SPT特异性IgE,病史不详的速发反应： 呕吐口周综合征、血管神经水肿喘息、鼻炎、干咳 病史明确执行饮食回避，无须食物激发,迟发反应： 轻、中变应性皮炎腹泻、血便、缺铁性贫血GERD、便秘（排除其他原因） 婴儿肠绞痛轻度变应性皮炎：无CMA病史，不限制饮食,检查：SPT、特异性IgE、大便嗜酸性细胞或血便,饮食回避2-4周（胃肠道症状回避4周）： 深度水解配方粉6月，大豆配方粉（无胃肠道症状者）,特异性IgE阳性、明确CM速发反应,是,症状改善？,否,口服激发实验（特异性IgE阳性/SPT阳性）,回避牛奶至少6月或年龄至9-12月，GERD可适当缩短时间,阳性,阴性,常规配方奶喂养,特异性IgE阳性,特异性IgE阴性变应性皮炎,氨基酸配方粉,口服激发实验,未改善,常规配方奶喂养,Caffarelli et al. Italian Journal of Pediatrics 2010, 36:5,小于1岁配方奶喂养儿童疑有重度CMA,速发反应： 咽喉水肿重症哮喘发作或呼吸窘迫速发型过敏反应,迟发反应： 慢性腹泻、慢性呕吐、拒食和发育不良血便伴有缺铁性贫血低蛋白丢失肠病伴有低蛋白血症 嗜酸性食管-胃肠病（活检证实）,相应专科会诊SPT、特异性IgE测定,饮食回避： 大豆配方粉（6月）或深度水解粉或氨基酸粉12月龄后行口服激发实验，不宜在6-12做激发实验 监护下使用深度水解粉和大豆粉，不耐受给予氨基酸粉,是,症状改善？,否,饮食回避6-12月后行CM激发实验或年龄1岁以上,常规配方奶喂养,深度水解粉或氨基酸粉发育不良、贫血、低蛋白血症：氨基酸粉10天6周后，可试转换深度水解粉,Caffarelli et al. Italian Journal of Pediatrics 2010, 36:5,母乳喂养儿疑有CMA：变应性皮炎、呕吐、腹泻、血便、GERD发育不良，婴儿肠绞痛,临床评估和过敏家族史,如果必要时 母亲饮用深度水解粉或大豆配方粉（婴儿6月）12月龄后行口服激发实验，不宜在6-12做激发实验,是,轻度症状,否,母亲食牛奶一周,不再限制母亲饮食,孕母回避牛奶制品2-4周,中、重度症状,无饮食限制,检查：SPT、特异性IgE、大便嗜酸性细胞或血便,症状改善,症状变化,是,否,孕母回避牛奶制品,Caffarelli et al. Italian Journal of Pediatrics 2010, 36:5,婴儿食物过敏饮食治疗的意义,缓解即时症状，保证患儿正常生长发育和生活质量阻断“过敏进程（allergy march）”,即防止随后各年龄期其他过敏性疾病的发生。 邵洁. 中华儿科杂志 2006年44；684 中华医学会免疫学组. 中华儿科杂志 2007年45；824,婴儿食物过敏的饮食治疗: 替代母乳或牛奶配方奶粉,CMA婴儿可用哪些配方奶粉?大豆配方奶?水解蛋白配方奶粉? 乳清蛋白，酪蛋白，其他蛋白质?加或不加乳糖 加或不加MCT氨基酸配方奶粉?,还存在过敏？大豆蛋白 生物学效价 蛋白质含量 植酸植物雌激素,大豆蛋白婴儿配方奶粉?,EU SCF Report 2003, EU Directive on Infant Formula and Follow-on Formula 2006,结论：深度水解配方和氨基酸配方， 而不是部分水解配方，是牛乳过敏个体的最佳选择,口服免疫疗法,Oral IT (OIT) swallowed with foodopen and blinded studiesmg gms of food,CMA的口服免疫疗法临床效果不确切。频繁和严重的副作用制约着临床受益。,Fig 1,Journal of Allergy and Clinical Immunology2011 127, 18-27DOI: (10.1016/j.jaci.2010.11.030),Copyright 2010 American Academy of Allergy, Asthma & Immunology Terms and Conditions,Fig 2,Journal of Allergy and Clinical Immunology2011 127, 18-27DOI: (10.1016/j.jaci.2010.11.030),Copyright 2010 American Academy of Allergy, Asthma & Immunology Terms and Conditions,加热（高温)后的牛奶和鸡蛋可能的免疫治疗效果,Lemon-Mule H. JACI 2008:122:977; Nowak-Wegrzyn A. JACI 2008:122:342; Schreffler WG. JACI 2009:123:43,75% 通过口服耐受试验，过敏儿童对加热制品的耐受,Regulatory T cells,Associated with reductions in: specific IgE PST basophil activation Treg activation,食物口服免疫耐受疗法的反应模式,Nowak-Wegrzyn JACI March 2011,Maintenance,*Food Challenge #1 (OFC 1),Desensitization,4000 mg,Initial escalation day 6 mg,1 peanut = 300 mg,Varshney et al. JACI March 2011,Dose EscalationPeanut or Placebo,Study design: double-blind RCT peanut OIT Duke and Arkansas,Maintenance,*Food Challenge #1 (OFC 1),Food Challenge #2(OFC 2),Food Challenge #3(OFC 3),Desensitization,Tolerance,Meet criteria for assessing tolerance,4000 mg,1 mo,Initial escalation day 6 mg,1 peanut = 300 mg,Off OIT,Varshney et al. JACI March 2011,Dose EscalationPeanut or Placebo,Study design: double-blind RCT peanut OIT Duke and Arkansas,Variables in OIT studies to date,食物特异性IgG4,过敏的免疫治疗过程中发现：食物特异性IgE水平下降，食物特异性的IgG4的水平升高，意味着食物耐受的产生口服脱敏：肥大细胞、碱性细胞活性下降，食物特异性的IgG4的水平升高牛奶特异性IgE水平不降，特异性IgG4升高花生特异性IgE水平下降， 花生诱导的IL-5、 IL-4下降，特异性IgG4升高，IL-10上升,Anna N-W and Samps