左亚叶酸钙.ml幻灯片

单一对映体药物 左亚叶酸钙安全 必要 广泛 医保 亿尔真 注射用左亚叶酸钙 新的活性的亚叶酸钙制剂 内容 亿尔真发展历程亿尔真的理化特点亿尔真的作用机理常见消化道肿瘤化疗方案的简介亿尔真的临床方案优势 一 亿尔真发展历程 1994年 1996年 1997年 1998年 5 FU LV治疗肠癌被证实优于单纯手术 国内开始使用大剂量LV与5 Fu合用用于胃肠道肿瘤 澳大利亚Faulding开始在国内推广同时5 Fu LV方案开始拓展到食管癌 头颈癌及肝癌等 江苏恒瑞国产100mg亚叶酸钙粉针首家上市 继续5 Fu LV方案的推广 国内其它厂家生产的100mg亚叶酸钙粉针纷纷上市 一些其它厂家加入5 Fu LV方案的推广 美国惠氏药品公司首先在英国上市以来 现已在包括意大利 芬兰 冰岛 加拿大 日本 南非等10几个国家上市 美国FDA批准Spectrum公司的左亚叶酸钙用于预防甲氨蝶呤治疗骨癌的副作用 DeGramont报告了MOSAIC试验的研究结果 显示FOLFOX 5 Fu LV L OHP 用于结直肠癌术后辅助化疗优于5 Fu LV 成为结直肠癌术后辅助化疗和晚期化疗首选方案 具有里程碑式的意义 在这个方案中 LV用量调整为200mg m2 中剂量LV重新成为主流 5 Fu LV维持治疗开始成为研究方向 并且在中国上市 二 亿尔真的理化特点 亿尔真 注射用左亚叶酸钙 新的活性的亚叶酸钙制剂 分子量 511 50 分子式 C20H21CaN7O7 XH2O 命名 N 4 6S 2 氨基 5 甲酰基 1 4 5 6 7 8 六氢 4 氧代 6 蝶啶基 甲基 氨基 苯甲酰基 L 谷氨酸钙盐亿尔真是消旋的dl 亚叶酸左旋异构体 呈现为钙盐 是亚叶酸具有药理学活性的异构体 l 亚叶酸或 6 S 亚叶酸 亿尔真的结构式 人们将手性药物中活性高的对映体称为优对映体 多数为左旋体 而活性低的或无活性的对映体称为劣对映体 多数为右旋体 在许多情况下 劣对映体不仅没有药效 而且还会部分抵消优对映体的药效 有时甚至还会产生严重的毒副反应单一对映体的治疗指数与其消旋体有着相当的差异 手性药物之间的差异 左旋亚叶酸钙 除肾小管外 在细胞膜上主动转运 包括消化道上皮细胞 而右旋亚叶酸钙则不是主动转运 利用手性拆分技术来优化药物有效性和安全性 是创新药物发展战略的重要组成部分 左亚叶酸钙 亿尔真 就是化疗药药物利用手性拆分技术最成功的典范 药代动力的差异 三 亿尔真的临床应用 氟尿嘧啶 简称5 Fu 5 Fu抗瘤谱较广 是治疗实体瘤的首选药物 胃肠道肿瘤 食管癌 结直肠癌 肝癌 头颈癌 腺癌 卵巢癌 子宫颈癌 膀胱癌等与LV 亚叶酸 合用可显著提高疗效 5 FU L LV的作用机理 5 FU及其衍生物在体内首先转变成氟尿嘧啶脱氧核苷酸 FUDRP 与胸苷酸合成酶 TS 结合 再与辅酶5 10 次甲基四氢叶酸作用 形成三元复合物 由于C F键稳定 导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸 TDRP 使TS失活 从而抑制DNA的合成 最后肿瘤细胞死亡 5 FU LV的作用机理 生理剂量5 10 次甲基四氢叶酸浓度很低 所形成的三元复合物量少 且不稳定 容易重新分离 此为5 Fu治疗失败或耐药的重要原因 外源性给予的左亚叶酸钙 可在体内转变为大量还原型叶酸 促使形成大量的稳定的共价三元复合物 从而增强和延长对TS的灭活作用 甲氨喋呤的主要作用是与二氢叶酸还原酶结合 阻断二氢叶酸转变为四氢叶酸从而抑制肿瘤细胞DNA的合成主要适用于急性白血病 乳腺癌 绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎 头颈部肿瘤 骨肿瘤 白血病脑膜脊髓浸润 肺癌 生殖系统肿瘤 肝癌 顽固性普通牛皮癣 自体免疫病 叶酸 FH4 FH2 DNA 甲氨喋呤 甲氨蝶呤毒性太大 大量的正常细胞会被破坏左亚叶酸钙进入体内后 通过四氢叶酸还原酶转变为四氢叶酸 替代了甲氨蝶呤对酶的结合 逆转了甲氨蝶呤对酶的抑制作用 甲氨喋呤对肿瘤细胞酶的结合较正常细胞更紧 因此 左亚叶酸的解救作用在肿瘤细胞作用更小 3 单独用于叶酸缺乏引起的巨幼细胞性贫血 四 常见消化道肿瘤的化疗方案 5 FU L LV 氟尿嘧啶 左亚叶酸钙 FOLFOX4 奥沙利铂 氟尿嘧啶 左亚叶酸钙 mFOLFOX6 奥沙利铂 氟尿嘧啶 左亚叶酸钙 FOLFIRI 伊立替康 氟尿嘧啶 左亚叶酸钙 FOLFOXIRI 伊立替康 奥沙利铂 氟尿嘧啶 左亚叶酸钙 双周方案 氟尿嘧啶 左亚叶酸钙 简化的双周方案 sLV5FU2 氟尿嘧啶 左亚叶酸钙 常见消化道肿瘤化疗方案简介 卡培他滨方案CapeOX方案 卡培他滨 奥沙利铂 S 1方案 替吉奥 ECF方案 表柔比星 顺铂和5 FU DCF方案 多西他赛 顺铂和5 FU 常见消化道肿瘤化疗方案简介 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology 胃癌临床实践指南 中国版 2010年第一版 源自英文版V 2 2010 www nccn org 术前及术后化疗 包括胃食管结合部腺癌 ECF 表柔比星 顺铂和5 FU 1类 ECF的改良方案 1类 术前化放疗 紫杉醇加氟尿嘧啶类 5 FU或卡培他滨 3类 顺铂加氟尿嘧啶类 2B类 术后放化疗 包括胃食管结合部腺癌 氟尿嘧啶类 5 FU或卡培他滨 转移性或局部晚期肿瘤 不推荐进行放化疗时 DCF 多西他赛 顺铂和5 FU 1类 ECF 1类 ECF改良方案 1类 奥沙利铂加氟尿嘧啶类 5 FU 卡培他滨 2B类 DCF改良方案 2B类 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology 结肠癌临床实践指南 中国版 2010年第一版 源自英文版V 2 2010 www nccn org 5FU LV 亚叶酸钙 LV 500mg m2静脉滴注2小时 每周一次 6 5 FU500mg m2在LV静注1小时后静脉推注 每周一次 6 每8周重复 共4个周期左亚叶酸钙 L LV 的剂量为100mg m2等效剂量LV200mg m2 FOLFOX4 奥沙利铂85mg m2静脉滴注2小时 第一天 L LV 100mg m2静脉滴注2小时 第一天和第二天 5 FU400mg m2静脉推注 然后600mg m2持续静脉输注22小时 第一天和第二天每2周重复mFOLFOX6 奥沙利铂85mg m2静脉滴注2小时 第一天 L LV200mg m2静脉滴注2小时 第一天 5 FU400mg m2静脉推注 第一天 然后1200mg m2 天 2天持续静脉输注 总量2400mg m2 输注46 48小时 每2周重复 简化的双周 sLV5FU2 L LV200mg m2静脉滴注2小时 第一天 5 FU400mg m2静脉推注 第一天 然后1200mg m2 天 2天持续静脉输注 总量2400mg m2 输注46 48小时 每2周重复FLOX 2B类 5 FU500mg m2静脉推注 L LV250mg m2静脉滴注 每周一次 6 每8周重复 3 奥沙利铂85mg m2静脉滴注 第1 3 5周 每8周重复 3 FOLFOXFOLFIRI 伊立替康180mg m2静脉滴注30 120分钟 第一天 L LV200mg m2与伊立替康同时输注 第一天 5 FU400mg m2静脉推注 然后600mg m2持续静脉输注22小时 第一天和第二天 每2周重复或 伊立替康180mg m2静脉滴注30 120分钟 第一天 L LV200mg m2与伊立替康同时输注 第一天 5 FU400mg m2静脉推注 第一天 然后1200mg m2 天 2天持续静脉输注 总量2400mg m2 输注46 48小时 每2周重复 晚期或转移性结肠癌的化疗 mFOLFOX6FOLFIRI 晚期或转移性结肠癌的化疗 简化的双周方案 sLV5FU2 每周方案 L LV10mg m2静脉滴注2小时 第1天 5 FU500mg m2在L LV开始滴注1小时后静脉推注 每周重复或 L LV500mg m2 静脉滴注 5 FU2600mg m2 24小时滴注 每周重复FOLFOXIRI 伊立替康165mg m2静脉滴注30 120分钟 第一天 奥沙利铂85mg m2静脉滴注30 120分钟 第一天 L LV200mg m2静脉滴注30 120分钟 第一天 5 FU3200mg m248小时持续滴注 第一天和第二天 每2周重复 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology 直肠癌临床实践指南 中国版 2010年第一版 源自英文版V 2 2010 www nccn org 接受术前放化疗的患者的术后辅助化疗 简化的双周方案 L LV10mg m2静脉滴注2小时 第1天 滴注1小时时静脉推注5 FU500mg m2 每周重复 FOLFOX 2 未接受过治疗的患者的术后辅助化疗 5 FU L LV 1周期 然后同期放化疗 然后5 FU L LV 2周期 L LV250mg m2静脉滴注2小时 滴注1小时后静脉推注5 FU500mg m2每周1次 共6周 1个周期指6周化疗 然后休息2周 mFOLFOX6 4 晚期或转移性直肠癌的化疗mFOLFOX6FOLFIRI简化的双周方案 sLV5FU2 每周方案FOLFOXIRI 3 同期放化疗给药方案 放疗 5 FU持续输注 每天225mg m2 放疗期间每天24小时每周7天维持 放疗 5 FU L LV 5 FU400mg m2 天静脉推注 L LV10mg m2 天 4天 在放的第1 5周给予 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology 头颈部癌临床实践指南 中国版 2010年第一版 源自英文版V 2 2010 www nccn org 头颈部鳞癌 DF方案顺铂30mg m25 FU1000mg m2晚期头颈部癌 不能手术 DLF方案顺铂25mg m25 FU800mg m2L LV100mg m2 CiS RT DF方案顺铂100mg m2放疗后顺铂80mg m25 FU1000mg m2持续静滴 4天 每4周重复一次 3周期FTC方案吡喃阿霉素40mg m2L LV200mg m25 FU375mg m2 五 亿尔真临床方案的优势 5 FU L LV方案和卡培他滨方案的比较剂型疗效毒副作用方案的成熟性患者的治疗费用 1 剂型比较 5 FU L LV方案静脉化疗优点 静脉输液有严格的剂量 程序 比较正规 效果好 缺点 持续静脉给药可能引发静脉炎 而且会引起患者的焦虑和不适感 卡培他滨方案口服化疗优点 减轻病人痛苦 服药方便 缺点 需定期随访病人 不利于监控病程 2 疗效比较 最近报道的一项随机 双盲 安慰剂对照的 期研究 头对头比较了CapeOX 卡培他滨1000mg m2 每天2次 共14天 和FOLFOX方案 中位随访期超过30个月的研究结果显示 作为转移性结直肠癌的初始治疗方案 CapeOX不劣于FOLFOX 见NCCN 2010结肠癌 MS 12 专家组建议对 期患者进行FOLFOX方案 1类 5 FU LV 2A类 或卡培他滨 2A类 方案辅助治疗 也可以作为高危 期患者的一种选择 见NCCN 2010版结肠癌 MS 19 在NCCN 2010版结肠癌辅助治疗原则 3 3 中提到 在 期患者中 卡培他滨与5 FU推注 LV的疗效相当 这是从现有资料中得出的推论 3 毒副作用 关于卡培他滨的毒性反应 专家组指出 肌酐清除率降低的患者可能会导致药物在体内蓄积 卡培他滨治疗组患者发生手足综合征的几率比推注或静脉滴注5 FU LV组高 并且 北美地区患者对特定剂量卡培他滨的副反应发生率可能比其他国家患者高 见NCCN 2010版结肠癌 MS 14 毒副作用 卡培他滨的毒性反应可能需要调整用药剂量 并且需要密切监测接受卡培他滨治疗的患者 以便在特定副反应如手足综合征出现最早期症状时就对剂量进行调整 见NCCN 2010版结肠癌 MS 14 目前还不清楚当卡培他滨的剂量低于Ssltz等人的研究 中所用的1000mg m2每天2次时 CapeOX加贝伐珠单抗方案的疗效是否与FOLFOX加贝伐珠单抗方案相当 见NCCN 2010版结肠癌 MS 14 4 方案的成熟性目前5 FU L LV方案的可组合方案较多 如 5 FU L LV FOLFOX4 FOLFIRI mFOLFOX6 FOLFRI 双周方案 简化的双周方案 sLV5FU2 临床选择性多 可根据患者个体情况 病症选择不同的化疗方案 卡培他滨可组合的方案如 卡培他滨单药 CapeOX总结 氟尿嘧啶类方案 5 FU L LV 是成熟的经典化疗方案 方案的组合性较多 而卡培他滨方案是近几年临床开始使用的化疗方案 目前常用的只有卡培他滨单药和CapeOX方案 其它方案还在摸索中 5 患者的治疗费用在临床 期结肠癌 5 FU L LV方案和卡培方案都可作为一线类化疗方案 且疗效相当 两个方案的如下 5 FU L LV L LV200mg m2 5 FU400mg m2静脉推注 第一天 然后1200mg m2 天 2天持续静脉输注 总量2400mg m2 输注46 48小时 每2周重复卡培他滨 卡培他滨2000 2500mg m2每日两次 持续14天 每3周重复 体表面积 以健康成人的平均体表面积1 65m2计 治疗周期 以4个治疗周期计L LV 左亚叶酸钙 以市场价230元 50mg计5 FU 氟尿嘧啶 以市场价4元 500mg计卡培他滨 希罗达 以市场价493元 12片 盒 500mg 片 患者用药量以2500mg m2计 5 FU L LV方案费用计算 L LV 200mg m2