ESR1与内分泌治疗

ESR1与内分泌治疗 仅供医疗专业人士参考 医学审批编号419 616 022 内分泌药物作用机制ESR1突变与内分泌药物耐药ESR1突变与乳腺癌治疗 目录 ER结构及作用机制 1 CKOsborneetal BritishJournalofCancer 2004 90 Suppl1 S2 S62 PeterSchmidpresentedatFulvestrant500mglaunchmeetinginShanghai2015 内分泌治疗原则 1 CKOsborneetal BritishJournalofCancer 2004 90 Suppl1 S2 S62 PeterSchmidpresentedatFulvestrant500mglaunchmeetinginShanghai2015 E ER ER ER E E E 雌激素 内分泌药物作用机制 1 CKOsborneetal BritishJournalofCancer 2004 90 Suppl1 S2 S62 PeterSchmidpresentedatFulvestrant500mglaunchmeetinginShanghai2015 ER AF2 AF1 他莫昔芬 T ER AF2 AF1 氟维司群 F ER基因转录 选择性ER调节剂vs下调剂 SERD AnthonyHowelletal CANCER2000 89 4 817 825 E ER ER ER E E E 雌激素 芳香化酶抑制剂 促性腺激素 FSH LH 卵巢 GnRH激动剂下调LHRH受体 雄激素 肾上腺 绝经后 芙士得结合ER 阻断AF1 AF2阻断ER转录 阻断ER二聚 加速ER降解与丢失 雌激素与受体结合启动肿瘤转录与增殖一旦ESR1突变 ER受体在没有雌激素作用下依然能启动肿瘤的转录和增殖 对AI产生耐药 F Lumachietal CurrMedChem 2011 18 4 513 22CKOsborneetal BritishJournalofCancer 2004 90 Suppl1 S2 S6 内分泌药物作用机制ESR1突变与内分泌药物耐药ESR1突变与乳腺癌治疗 目录 原发 早期转移性乳腺癌 晚期转移性乳腺癌 ESR1 突变率 RobinsonDR etal NatGenet2013 45 12 1446 1451 JeselsohnR etal ClinCancerRes2014 20 7 1757 1767 内分泌耐药机制 ER 通过ESR1编码完成 雌激素受体 ER 是两种最主要的雌激素受体之一 是一种可被雌激素激活的核受体 人类的ER 是ESR1基因编码的 EntrezGene ESR1estrogenreceptor1 ER 以及ESR1的结构特征 DingSL etal ClinCancerRes2010 16 13 3473 3484 ER 配体结合区域突变导致了在没有雌激素存在的情况下 ER通路被激活 抗雌激素治疗对此类患者无效 ESR1突变导致了非配体依赖的通路激活 主要的突变发生在配体结合区域 ToyW etal NatGenet 2013Dec 45 12 1439 45 ESR1突变的ER 乳腺癌对AI不敏感 大约20 50 既往使用过AI的ER 转移性乳腺癌患者存在ESR1突变晶体结构造型显示配体结合区域Y537和D538突变在没有配体存在的情况下显示出了激动剂样的结构报道称氟维司群可能对ESR1突变的患者有一定的疗效 OesterreichS DavidsonNE NatGenet2013 45 12 1415 1416 ESR1突变主要发生在经过AI治疗后的患者中 原发肿瘤几乎没有ESR1突变 BOLERO 2 依西美坦 依维莫司 HortobagyiGN etal SABCS2011 AbstractS3 7 BaselgaJ etal NEnglJMed2012 366 520 529 BOLERO 2 post AI的患者 依西美坦单药PFS仅3 2个月 主要研究终点 依西美坦单药组ORR仅0 4 Piccart GebhartMJ etal 2012ASCOAbstract559 内分泌药物作用机制ESR1突变与内分泌药物耐药ESR1突变与乳腺癌治疗 目录 ESR1突变定义了一类预后非常差的基因型 对这类患者 是否可以依据II期试验的证据来批准药物 SAFIR 01 Moscato研究表明ESR1突变的ER 晚期乳腺癌预后较差 ArnedosM etal 2014ESMOAbstract351O 体外研究证实氟维司群可抑制ESR1突变的ER 转录达到抑制肿瘤效果 Asp538Gly和Tyr537Ser突变基因编码的ER 可以在没有激素存在的情况下激活虽然如此 直接靶向于ER的药物 如高剂量的氟维司群 对ER 突变的患者可能仍然有效 ToyW etal NatGenet 2013Dec 45 12 1439 45 总结 氟维司群具有独特的作用机制 可以降解雌激素受体 并且没有类雌激素样作用ESR1突变是AI获得性耐药机制之一 大约有20 50 的AI治疗过的患者会产生ESR1突变 在目前没有ESR1检测的情况下 AI进展后换用另一种AI存在一定的风险氟维司群对ESR1突变的患者可能会有较好的疗效 期待未来临床试验的证实 适应症 本品可用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的 或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后 包括自然绝经和人工绝经 雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌 用法用量 成年女性 包括老年妇女 推荐剂量为每月给药一次 一次500mg 首次剂量后两周增加500mg剂量 儿童及青少年 因尚未确定本品在儿童及青少年中的安全性和有效性 故不推荐在该年龄层中使用本品 肾功能损害的患者 对于轻度至中度肾功能损害的患者 肌酐清除率 30mL min 无需调整剂量 未在严重肾功能损害的患者 肌酐清除率10 包括全身及注射部位 注射部位反应 虚弱无力 肝胆系统 肝酶升高 ALT AST ALP 胃肠道 恶心 神经系统 头痛 常见的不良反应 1 10 包括血管 潮热 胃肠道 呕吐 腹泻 代谢及营养 厌食 皮肤及皮下组织 皮疹 感染及侵染 泌尿道感染 免疫系统 过敏反应 详细内容请见说明书 禁忌 本品禁用于 已知对本品活性成份或任何辅料过敏的患者 孕妇及哺乳期妇女 见说明书 孕妇及哺乳期妇女 节 严重肝功能损害的患者 见说明书 注意事项 和 药代动力学 节 注意事项 轻度至中度肝功能损害的患者应慎用本品 见说明书 用法用量 禁忌 和 药代动力学 节 严重肾功能损害的患者应慎用本品 肌酐清除率 30ml min 考虑到本品的给药途径为肌注 有出血体质或血小板减少症或正接受抗凝剂治疗的患者应慎用本品 晚期乳腺癌妇女中常见血栓栓塞发生 这在临床研究中也被观察到 当给予高危患者本品治疗时应考虑到这一点 尚无氟维司群对骨骼作用的长期资料 考虑到氟维司群的作用机制 会有发生骨质疏松症的潜在危险 运动员慎用 对于驾驶及操作机械能力的影响 本品不会或很少会影响患者驾驶和操作机械的能力 然