ER+,HER2-乳腺癌患者个体化化疗-2015年

ER HER2 乳腺癌患者个体化辅助化疗 内容 乳腺癌的发病与治疗概况个体化时代的辅助化疗ER HER2 的辅助化疗临床回顾ER HER2 辅助化疗和内分泌治疗的协同机制 乳腺癌发病率和生存率 乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤12012年全世界新增1 677 000 中国新增187 000例乳腺癌患者早期乳腺癌预后较好 但仍有30 早期患者复发或发展成转移性乳腺癌2 3根据疾病分期和特性的个体化治疗成为治疗趋势4 1 Globocan2012 IARC http globocan iarc fr Pages fact sheets cancer aspx Factsheetforbreast AccessedJanuary17 2015 2 AmericanCancerSociety BreastCancerSurvivalRatesbyStage http DetailedGuide breast cancer survival by stage AccessedOctober28 2013 3 SEERcancerstatistics AccessedOctober28 2013 4 O ShaughnessyJ TheOncologist 2005 10 20 29 4 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology BreastCancer Version3 2014 各分期的 年生存率2 乳腺癌治疗 治疗目的预防疾病进展减轻瘤荷以提高外科手术的治愈率提高生存时间和质量综合治疗为大多数乳腺癌的主要治疗手段手术化疗放疗内分泌治疗靶向治疗免疫治疗 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology BreastCancer Version2 2015 辅助化疗对乳腺癌贡献 1990年以后英美国家39 50岁乳腺癌死亡率下降 Petoetal Lancet2009 内容 乳腺癌的个体化治疗个体化时代的辅助化疗ER HER2 的辅助化疗临床回顾ER HER2 辅助化疗和内分泌治疗的协同机制 分子分型的由来及发展 2011St Gallen 亚型的定义 aKi67的截点 可能变化 b绝大部分专家团成员同意对于经过其他检测后仍存在不确定性的内分泌敏感患者 应使用21 基因标记 OncotypeDX 来预测化疗的疗效 但大部分同意70 基因标记 MammaPrint 对化疗的预测价值尚未得到充分地确立 GoldhirschA etal AnnOncol2011 22 1736 1747 乳腺癌术后辅助化疗的选择依据 乳腺癌术后复发风险 St Gallen 中国抗癌协会诊治指南与规范 2013 中国癌症杂志 2013 23 8 659 2 MeetingHighlights InternationalExpertConsensusonthePrimaryTherapyofEarlyBreastCancer2005AnnalsofOncology16 1569 1583 2005 以分子分型为基础选择方案 ChinaOncology 2013 23 637 684 ER HER2 乳腺癌患者占65 70 ER HER2 患者占大多数 65 70 常采用内分泌治疗 化疗 绝经前常选择三苯氧胺 药物性去势药物诺雷德 绝经后常选择芳香化酶抑制剂如阿那曲唑 来曲唑等StGellen共识推荐进行多基因检测来预测化疗反应 ER HER2 乳腺癌术后辅助治疗指南 pN0 pN1mi 考虑辅助内分泌治疗 辅助内分泌治疗 辅助化疗 辅助内分泌治疗 腋窝淋巴结阳性 辅助内分泌治疗 辅助化疗 腋窝淋巴结转移灶 2mm 肿瘤 0 5cm或微浸润 肿瘤 0 5cm 低复发评分 30 辅助内分泌治疗 辅助化疗 辅助内分泌治疗 辅助化疗 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology BreastCancer Version3 2014 ER HER2 乳腺癌化疗 内容 乳腺癌的个体化治疗个体化时代的辅助化疗ER HER2 的辅助化疗临床回顾ER HER2 蒽环化疗和内分泌治疗的协同作用 CALGB9344 研究设计 HayesDE etal NEnglJMed 2007 357 1496 506 比较不同剂量的AC方案和AC序贯紫衫醇辅助化疗方案治疗乳腺癌的临床效果 ACq3w 4 q3w 4 I CraigHendersonetal JCO2003 21 976 983 CALGB9344 随访结果 无病生存率 DFS 总体生存率 OS 不同剂量的AC方案并不影响乳腺癌无病生存 I CraigHendersonetal JCO2003 21 976 983 P 0 31 P 0 60 CALGB9344 随访结果 无病生存率 DFS 总体生存率 OS 标准AC方案序贯紫杉醇方案提高早期乳腺癌生存获益 I CraigHendersonetal JCO2003 21 976 983 P 0 0064 P 0 0023 CALGB9344 非计划的亚组分析 根据HR受体状态及他莫昔芬治疗亚组复发风险分析 增加紫杉醇未能降低激素受体阳性乳腺癌的复发风险 I CraigHendersonetal JCO2003 21 976 983 CALGB9344 根据ER和HER2状态紫杉醇获益的亚组分析 无病生存率 ER阳性 n 1322 HayesDE etal NEnglJMed 2007 357 1496 506 HER2阴性 HER2阳性 ER阴性 n 144 11 n 79 6 n 703 53 n 390 29 100806040200 036912 年 P 0 002 紫杉醇组 非紫杉醇组 100806040200 036912 年 100806040200 036912 年 100806040200 036912 年 紫杉醇组 非紫杉醇组 紫杉醇组 非紫杉醇组 紫杉醇组 非紫杉醇组 P 0 71 P 0 001 P 0 058 不同剂量的AC方案不影响乳腺癌无病生存标准AC方案序贯紫杉醇方案提高早期乳腺癌生存获益对于ER阳性 淋巴结阳性可手术乳腺癌患者 标准蒽环类化疗即可获益 加用紫杉醇患者并无增加获益标准蒽环类化疗获益与HER 表达无相关 CALGB9344 小结 BCIRG001 研究设计 主要终点 DFS次要终点 OS病人来自20个国家112个中心 MartinM etal NEnglJMed 2005 352 2302 2313 比较TAC和FAC方案辅助治疗LN 可手术乳腺癌的多中心随机III期临床试验 BCIRG001 5年随访结果 DFS OS TAC比FAC显著提高DFS及OS获益 HR 0 7295 CI 0 59 0 88Log rankP 0 001 HR 0 7095 CI 0 53 0 91Log rankP 0 002 MartinM etal NEnglJMed 2005 352 2302 2313 BCIRG001 根据分子亚型的亚组分析 TNBC Her2阳性型 LuminalB JudithHughetal JCO2009 27 1168 1176 TAC使LuminalB患者DFS获益 三阴性及Her2阳性型也有获益趋势LuminalA患者从TAC方案获益不明显 P 0 051 P 0 068 P 0 025 P 0 472 BCIRG001 10年随访结果 DFS OS TACFAC TACFAC HR 0 8095 CI 0 68 0 93Log rankP 0 0043 HR 0 7495 CI 0 61 0 90Log rankP 0 002 TAC比FAC显著提高10年DFS及OS获益 MackeyJR etal LancetOncol 2013 14 1 72 80 BCIRG001 研究结果 MackeyJR etal LancetOncol 2013 14 1 72 80 亚组无病生存率 10年随访结果 TAC比FAC显著提高DFS及OS获益但对于LuminalA ER HER2 的淋巴结阳性手术后乳腺癌患者 含紫衫醇TAC方案并无增加获益FAC方案更少3 4级不良事件发生 BCIRG001 小结 MartinM etal NEnglJMed 2005 352 2302 2313 2 MackeyJR etal LancetOncol 2013 14 1 72 80 FEC方案更少3 4级不良事件发生 MartinM etal NEnglJMed 2005 352 2302 2313 36 3 26 6 P 0 001 GEICAM9906 研究设计 MiguelMart netal JNCIJNatlCancerInst2008 100 805 814 比较FEC方案和FEC序贯紫衫醇辅助治疗乳腺癌的多中心III期临床试验 无病生存率 DFS 无远处复发生存 RFS 总生存率 OS GEICAM9906 5年随访结果 FEC序贯紫杉醇相比FEC方案显著降低复发风险 DFS78 5 VS72 1 但两组间OS无显著差异 MiguelMart netal JNCIJNatlCancerInst2008 100 805 814 GEICAM9906 亚组分析 紫杉醇治疗获益与HER2状态无显著相关性 HER2亚组的DFSK M分析 MiguelMart netal JNCIJNatlCancerInst2008 100 805 814 GEICAM9906 亚组分析 HR亚组的DFSK M分析 紫杉醇治疗获益与HR状态无显著相关性对于ER阳性的淋巴结阳性可手术乳腺癌患者 n 605 FEC6周期疗效与FEC4周期序贯8周期紫衫醇周方案相似 P 0 104 两个治疗方案安全性相似 MiguelMart netal JNCIJNatlCancerInst2008 100 805 814 GEICAM9906 7年随访 DFS OS HR 0 7595 CI 0 61 0 93Log rankP 0 007 HR 0 7495 CI 0 56 0 96Log rankP 0 025 MatinMetal BreastCancerResTreat 2010 123 1 149 157 GEICAM9906 根据HER2及HR受体亚组分析 P 0 652 P 0 118 P 0 449 P 0 015 MatinMetal BreastCancerResTreat 2010 123 1 149 157 标准蒽环类化疗序贯紫衫醇FEC序贯紫杉醇相比FEC方案显著降低复发风险 OS无获益 对于ER阳性 淋巴结阳性可手术乳腺癌患者 标准蒽环类化疗序贯紫衫醇周方案并无获益FEC和FEC序贯紫衫醇两个治疗方案安全性相似 GEICAM9906 小结 MiguelMart netal JNCIJNatlCancerInst2008 100 805 814 TACT 研究设计 EllisP etal Lancet 2009 373 1681 1692 比较非紫杉 FEC或E CMF 与序贯紫杉方案 FEC tax 辅助治疗乳腺癌疗效 规模最大的紫杉类研究之一 标准蒽环类化疗序贯多西他赛并未得到任何获益 TACT 主要研究结果 EllisP etal Lancet 2009 373 1681 1692 总体生存率 OS 无病生存率 DFS 对照组 0 208925 205877 197198 181377 120138 8 381FEC D组 0 207322 204671 1971101 181762 124651 9 404 事件数 危险患者数 按照对照方案 淋巴结状态 受体状态 分级 年龄等亚组分析 TAX组相比非TAX组未能改善DFS TACT 主要研究结果 EllisP etal Lancet 2009 373 1681 1692 所有入组患者 TACT ER HER2 亚组 序贯多西他赛不增加获益 在1718例ER HER2 淋巴结阳性患者FEC方案协同内分泌治疗即可获益 序贯多西他赛 FEC D 没有增加获益 TACT ER HER2 亚组 序贯多西他赛不增加获益 EllisP etal Lancet 2009 373 1681 1692 LN TACT FEC方案更少3 4级不良事件发生 EllisP etal Lancet 2009 373 1681 1692 标准蒽环类化疗序贯多西他赛并未得到任何获益ER HER2 LN 患者 FEC方案协同内分泌治疗即可获益 序贯多西他赛不增加获益FEC方案相比FEC序贯多西他赛 更少3 4级不良事件发生 TACT研究小结 EllisP etal Lancet 2009 373 1681 1692 ER HER2 患者辅助化疗荟萃分析1 5 仅用蒽环类方案辅助化疗即可使淋巴结阳性ER HER2 患者获益对于ER HER2 的患者增加紫衫类化疗方案并不增加获益蒽环类方案是淋巴结阳性ER HER2 患者辅助化疗的核心方案 1 EllisP etal Lancet 2009 373 1681 1692 2 MartinM etal BreastCancerRes 2014 16 2 R38 3 HayesDE etal NEnglJMed 2007 357 1496 506 4 MartinM etal NEnglJMed 2005 352 2302 2313 5 MackeyJR etal LancetOncol 2013 14 1 72 80 EBCTCG荟萃分析 EBCTCG Lancet2012 379 432 444 再次证明对于ER HER2 的患者仅用蒽环类化疗方案即可获益 内容 乳腺癌的个体化治疗个体化时代的辅助化疗ER HER2 的辅助化疗临床回顾ER HER2 辅助化疗和内分泌治疗的协同机制 三苯氧胺对表柔比星起到显著增敏作用 在正常ER 细胞系中 当表柔比星在低于50ng ml时 三苯氧胺对表柔比星起到显著增效作用在耐药ER 细胞系中 当表柔比星处于低浓度时 三苯氧胺对表柔比星亦起到显著增效作用三苯氧胺与表柔比星在ER 耐药细胞系 B 中具有协同作用 计算结果显示 三苯氧胺能将表柔比星的细胞毒作用增强6 5倍实验数据暗示 临床中蒽环辅助化疗后序贯内分泌治疗药物 因体内蒽环浓度已大幅降低 可能与内分泌治疗药物具有协同作用 BiochemicalPharmacology70 2005 725 732 注 1 实验中使用 A MCF 7 ER B NCI adr ER 耐药细胞系2 三苯氧胺浓度为10uM L 与其在临床应用中的血浆浓度类似 A B 共同干预靶点1 ATM CaldonCE Front Oncol 2014May14 4 106 2 MillourJ etal MolCancerTher 2011 10 6 1046 1058 3 HasanN etal IJLPR 2012 2 3 304 320 ATM 共济失调毛细血管扩张症突变基因 是一种重要的肿瘤抑制因子ATM是细胞对DNA损伤反应的中枢调控因子ATM在双链DNA损伤时发挥 检测点 的作用 活化的ATM能磷酸化一系列底物分子 比如p53 激活DNA损伤反应 肿瘤细胞DNA损伤时 ATM激活阻滞细胞周期 促进细胞凋亡研究提示ER通过microRNA等机制抑制ATM激活并下调其表达 酪氨酸激酶等 BuenoRC etal AnnOncol 2013 25 1 69 75 ATM表达水平是乳腺癌预后的独立预测因子 一项研究纳入978例未经治疗的浸润性乳腺癌患者 平均随访时间达81 9 35 1月 研究旨在分析ATM蛋白表达水平与临床预后的关系 采用Kaplan Meier法分析患者DFS 无疾病生存 和CSS 癌症相关生存率 结果显示 ATM低表达患者具有较高的肿瘤分级 预后较差 P 0 005 ATM表达缺失 则远处转移风险更高 P 0 001 患者DFS P 0 001 和CSS更低 P 0 001 ER 乳腺癌中 ATM表达水平与乳腺癌预后显著相关 一项回顾性研究纳入1902例浸润性乳腺癌患者 研究分析了ATM及Chk2表达水平与临床预后的关系研究显示 在接受内分泌治疗的ER