ARB在心衰中治疗地位和临床应用

ARB在心衰中的治疗地位和临床应用 心血管事件链 危险因素高血压 糖尿病高脂血症 肥胖 动脉粥样硬化左心室肥厚 心肌梗死 重塑 心室扩大 充血性心力衰竭 终末期心脏病和死亡 死亡 AdaptedfromDzauV BraunwaldE AmHeartJ 1991 121 1244 1263 Lloyd JonesDMetal Circulation 2002 106 3068 72 0 5 10 15 20 25 Attainedage years Cumulativerisk 男性 40 40岁之后心衰累积风险增大 女性 Framingham研究 50 50 60 70 80 90 0 5 10 15 20 25 0 LifetimeriskforHFforgivenindexageiscumulativethroughage94years 40 50 50 60 70 80 90 高血压是心衰的第一位危险因素 20 40 60 0 HTN 人群归因危险 MI Angina VHD LVH Diabetes Men Women LevyDatal JAMA 1996 275 1557 62 VHD valvularheartdisease Framingham研究 心力衰竭患者5年预后差 Function QoL DiseaseProgression 5 YrMortality 50 70 Ratecomparabletocancersandotherseverechronicdiseases NYHAI NYHAII NYHAIII NYHAIV Classification ofCHFPatients 33 32 29 6 Mortality Note 1 yrmortality readmissioninAHFpatients40 DicksteinKetal EurHeartJ 2008 29 2388 442Source PRAISE COPERNICUS USCarvedilol MERIT HF Val HeFT SOLVD T MuntwylerJ etal EurHeartJ 2002 23 1861 1866 AhmedAetal AmericanHeartJournal Volume151 Issue2 Pages444 450 Heartfailure KrumH AbrahamW T Thelancet vol373 March14 2009 6 Non complianceAcuteeventsCo morbidities OveractiveRAAS elevatedPRA Aldosterone Angl Angll Overactivesympatheticsystem elevatedvasopressin NP Heartventricularremodeling 中国高血压防治指南 2010年修订版 2011年5月15日 中国高血压防治指南 2010年修订版 正式颁布 刘力生 等 中国高血压防治指南 2010年修订版 指南推荐 高血压是动脉血压持续升高的进行性 心血管综合征 伴其它危险因素 靶器官损害或临床疾患 需要进行综合干预 高血压促进病理性心肌细胞肥大和心肌损伤 后者导致RAAS过度兴奋 产生心机重构 细化了高血压合并心衰患者治疗目标值 高血压患者的主要治疗目标是最大程度地降低心血管并发症发生与死亡的总体危险 需要治疗所有可逆性心血管危险因素 亚临床靶器官损害以及各种并存的临床疾病 刘力生 等 中国高血压防治指南 2010年修订版 中国高血压防治指南 血管紧张素II介导心肌肥厚的途径 KimS IwaoH PharmacolReviews2000 52 11 34 1 肥大DNA合成 蛋白质合成 2 基因重新编码骨骼肌肌动蛋白 心房利钠因子 ANF 肌球蛋白重链 MHC 3 坏死 1 增生DNA合成 蛋白质合成 2 基因上调转化生长因子 1 TGF 1 I型胶原蛋白 II型胶原蛋白 纤粘蛋白 心功能障碍 血管紧张素II 心肌细胞 AT1 心脏成纤维细胞 AT1 血管紧张素II受体拮抗剂的作用机制 KimS IwaoH PharmacolReviews2000 52 11 34 ClinicalTheraputics2007 29 1803 1824 ARBs治疗心力衰竭患者的临床研究 CohnJNetal NEnglJMed 2001 345 1667 75 PfefferMAetal NEnglJMed 2003 349 1893 906 DifferenceintargetdosingamongARBtrials DicksteinKetal Lancet 2002 360 752 60 CohnJNetal NEnglJMed 2001 345 1667 75 PfefferMAetal NEnglJMed 2003 349 1893 906 PfefferMAetal Lancet 2003 362 759 66PittBetal Lancet 2000 355 1582 7 CHARMAdded患者LVEF 40 合并ACEI治疗 CHARMAlternative患者LVEF 40 不耐受ACEI治疗 终点 随访至少2年 主要终点 各分组试验 心血管疾病病死或者慢性心衰导致住院主要终点 整体试验结果 全因死亡 CHARM研究 7 601例心衰患者分3个独立分组 坎地沙坦candesartan4或者8mg day 滴定到靶剂量 32mg 或者安慰剂治疗 CHARMPreserved患者LVEF 40 with和或ACEI治疗 Lancet2003 362 759 766 CHARM总项目 全因死亡HR0 9195 CI0 83 1 00p 0 055 心血管死亡或者慢性心衰导致住院HR0 84p 0 0001 Lancet2003 362 759 766 CHARM Added 主要评价指标CV死亡或因CHF的住院率 0 1 2 3 years 0 10 20 30 40 50 安慰剂 坎地沙坦 Numberatrisk坎地沙坦127611761063948457安慰剂127211361013906422 3 5 风险比值0 85 95 CI0 75 0 96 P 0 011校正风险比值0 85 p 0 010 483 37 9 538 42 3 坎地沙坦降低15 的心血管死亡和 或CHF住院的风险 McMurray J J V etal Lancet2003 362 767 71 CHARM Alternative 主要指标CV死亡或因CHF的住院率 Numberatrisk坎地沙坦1013929831434122安慰剂1015887798427126 0 0 1 2 3 年 10 20 30 40 50 安慰剂 坎地沙坦 风险比值0 77 95 CI0 67 0 89 p 0 0004校正的风险比值0 70 p 0 0001 3 5 406 40 0 334 33 0 心血管死亡或因心衰住院的比例 Granger C B etal Lancet2003 362 772 6 坎地沙坦降低23 未校正 心血管死亡和 或CHF住院的风险 ELITEII 氯沙坦治疗心力衰竭 PittB etal Lancet 2000 355 1582 1587 研究目的 氯沙坦比卡托普利优越主要终点 所有原因的死亡次要终点 猝死 所有原因的死亡和因心力衰竭住院随机分组 3152未用ACE抑制剂的患者 65岁 NYHAII IV EF 40 氯沙坦 50mgqd n 1578 卡托普利 50mgtid n 1574 随访 至发生510死亡事件 缬沙坦心衰研究 5 010名患者16个国家300中心 心衰患者 18岁 EF 40 NYHAII IV 906死亡 事件做记录 缬沙坦40mgbid滴定到160mgbid 安慰剂 随机化 已经接受通常治疗 包括ACEI 利尿剂 地高辛 受体阻滞剂 随机化分层 NEnglJMed 345 23 1667 1675 Val HeFT 主要终点 CohnJN Circulation 2000 102 2672 2676 缬沙坦是首个被证实对心衰患者具有长期益处的ARB Val HeFT研究 缬沙坦对未使用ACEI亚组心力衰竭患者病死率和发病率的影响 MaggioniA etal JAmCollCardiol2002 40 1414 联合发病率 病死率降低44 病死率降低34 100 90 80 70 60 50 40 0 6 12 18 24 30 随访 月 改善生存率 100 90 80 70 60 50 0 6 12 18 24 30 随访 月 无事件概率 RR 0 669 95 CI 0 424 1 056 P 0 017 缬沙坦 n 185 安慰剂 n 181 P 0 001 RR 0 560 95 CI 0 385 0 813 未使用ACEI亚组 未使用ACEI亚组 Val HeFT 左室功能的超声心动指标 缬沙坦 安慰剂 LVIDd BSA变化 cm m2 EF变化 2 0 3 0 4 0 5 0 0 12 0 08 0 04 0 00 4Months 12Months 18Months 24Months P 0 0001 P 0 001 P 0 0001 P 0 031 P 0 001 P 0 0001 P 0 0001 P 0 033 WongMetal JAmCollCardiol 2002 40 970 975 Val HeFT 缬沙坦降低未接受ACEI治疗慢性心衰患者血浆 4 202例患者通过随访23个月 Val HeFT研究 亚组分析 Meanfollowup n 297未接受ACEi治疗Anandetal Circulation2005 112 1428 1434 4 个月变化 0 3 12 个月变化 0 4 p NS p NS n 147 n 118 n 103 安慰剂 n 150 p 0 022 p 0 042 n 128 n 108 缬沙坦 M患者CRP的中位水平变化 未接受ACEi治疗者 mg L 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 0 1 0 2 基线 4个月 12个月 Val HeFT 缬沙坦降低慢性心衰患者BNP Dataarepresentedasleast squaresmean LSM withpvaluesforbetween treatmentcomparisonofmeans targetdose 160mgbid BNP brainnatriureticpeptide NE norepinephrineLatinietal Circulation2002 106 2454 2458 安慰剂组基线水平 178pg mL 缬沙坦组基线水平 183pg mL 血浆BNP 与基线水平的变化 pg mL 4 284例慢性心衰标准治疗患者平均随访23 个月 Val HeFT研究 亚组分析 34 24 16 2 12 21 40 30 20 10 0 10 20 4个月 12个月 24个月 p 0 0001 p 0 0001 p 0 0001 DIOVAN 与氯沙坦相比 缬沙坦使慢性心衰患者生存率增高 6 876例初次诊断为慢性心衰患者出院后服用1种ARB的回顾性研究 Fromadministrativedatabase p 0 0001forlogranktest Dailytargetdoses losartan50mg DIOVAN320mg candesartan32mg irbesartan150mg telmisartan80mgHudsonetalPharmacotherapy2007 27 526 534 降低风险37 氯沙坦 n 4 192 厄倍沙坦 n 931 坎地沙坦 n 692 代文 n 927 替米沙坦 n 134 Years 0 1 2 3 4 5 6 20 40 60 80 100 累及生存率 HR 0 63 95 CI0 51 0 79 DIOVAN 与氨氯地平相比 显著降低慢性心衰的住院 5 006例缬沙坦 氨氯地平配对研究事后分析 VALUE研究事后分析 MeanSBP 139 9mmHgat6months DIOVAN80mgoramlodipine5mg day up titrationtoDIOVAN HCTZ160 25mgoramlodipine HCTZ10 25mg additionaltherapy exceptARBs allowedatmonth4toreachBPgoal 140 90mmHgWeberetalLancet2004 363 2049 2051 DIOVAN 更好 氨氯地平更好 复合心血管事件 卒中 死亡 心肌梗死 心衰 0 90 0 79 1 03 0 1111 02 0 81 1 28 0 8990 96 0 84 1 10 0 5660 97 0 80 1 19 0 7910 81 0 66 0 99 0 040 OR 95 CI p value 408455146144423442187193172213 缬沙坦氨氯地平 代文 唯一同时拥有FDA批准的高血压 心衰及心梗后三个适应症的ARB Diovan valsartan prescribinginformation Nov