EGFR突变患者选择PPT课件

EGFR突变患者 临床如何更合理选择治疗策略 华中科技大学协和医院肿瘤中心刘莉 1 肺腺癌驱动基因的发现历程 2007 肺腺癌不再是一个疾病 而是一组疾病 需要分类治疗 关键是分子基因的检测 2015 2 2020 4 5 中国肺腺癌驱动基因特点 EGFR突变率高 AnandWu PLoSONE2012ShiY etal JThoracOncol2014HanBaohui etal 2015ELCC96O 3 2020 4 5 2004年发现EGFR敏感突变 1978发现EGFR 2009年BRAF突变 2005年T790M突变EMT 2006年Her 2突变 2007年ALK融合基因 2008年CTCS中检测到T790M突变 关键发现 治疗发展 FDA cFDA批准的治疗 研发中的药物 2003年吉非替尼上市 有条件 2004年厄洛替尼上市 二线 20013年厄洛替尼一线阿法替尼 2011年埃克替尼上市克唑替尼上市 2014年AZD9291CO1686 2014年埃克替尼一线Ceritinib 2015 2015年AZD9291 2013年发现ROS1 RET重排 NSCLC靶向治疗发展历程 2011年阿法替尼 西妥西单抗 I期 4 2020 4 5 EGFR TKI治疗开启精准之路 非选择人群 INTACTIDEALISELV 15 32INTERESTBR 21TORCH 优势人群 靶向人群 突变精确定位 突变精确定量 耐药精准治疗 走过的路 未来之路 IPASSFirst SIGNAL OPTIMALEURTACWJTOG3405NEJ002LUX lung3 6CONVINCE 5 EGFR TKI二 三线治疗晚期NSCLC的临床研究 ShepherdFA etal NEnglJMed2005 353 123KimES etal Lancet 2008 372 9652 1809 18 HirschFR etal JClinOncol2006 24 31 5034 42 SunY etal 2013LancetOncology 6 2020 4 5 EGFR TKI是敏感突变患者的标准一线治疗PFS在8 4 13 1个月 MoketalNEJM2009 LeeetalWCLC2009 MitsudomietalLancetOncology2010 MaemondoNEJM2010 ZhouetalESMO2010 RosellLancetOncol2012 YangJCetalASCO2012 WuYLetalASCO2013 7 2020 4 5 YuankaiShi etal 2015WCLCORAL17 01 凯美纳对比PC方案一线治疗EGFR突变患者的III期随机对照研究 8 2020 4 5 凯美纳一线EGFR突变CONVINCE研究期待今年ASCO揭晓结果 9 2020 4 5 ICOGEN研究 EGFR突变型亚组凯美纳OS与PFS SunY etal 2012ASCOAbstract7559 突变亚组中位PFS 凯美纳组vs 吉非替尼组 7 8月vs 5 3月 P 0 3162 无突变亚组中位PFS 凯美纳组vs 吉非替尼组 2 3月vs 2 2月 P 0 1531 10 2020 4 5 ISAFE研究中EGFR突变患者凯美纳一线疗效分析 疗效 56 3 47 1 95 2 91 5 一线治疗N 144 二线以上N 516 5例患者为其他治疗 不列入本项分析 11 2020 4 5 2014年CFDA批准凯美纳一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的适应症 CFDA批准凯美纳用于一线EGFR突变患者适应症 12 2020 4 5 对于明确的突变阳性患者 首选推荐的应为TKI治疗 13 2020 4 5 哪个EGFR TKI更好 14 2020 4 5 PD 153035 IC50 0 025nMScience 1994 265 1093 95Parke Davis GefitinibAstraZeneca ErlotinibGenentech Icontinib贝达 3个TKI临床上应用PK如何 15 2020 4 5 WJOG5108L 全组PFS 主要终点 Erlotinibvs Gefitinib N Katakami etal 2014ASCOAbstract8041 16 2020 4 5 厄洛替尼150mg dqd B 期NSCLCDNA直接测序法证明有EGFRExon19或21突变的 18岁的成年患者N 256 PD PD 主要研究终点 PFS次要研究终点 OS ORR和安全性探索性终点 exon19和21突变亚组 以及一线 二线及以上亚组的疗效差异 CTONG0901Erlotinibvs Gefitinib WuYL etal 2015WCLCAbstract2762 吉非替尼250mg dqd 17 2020 4 5 厄洛替尼与吉非替尼相比未显示更长PFS和OS E19与E21相比未显示更长PFS E19与E21相比显示更长OS YangJJ etal 2015WCLC A C B D 18 2020 4 5 安全性 3级以上AE发生率厄洛替尼 4 6 高于吉非替 0 19 2020 4 5 全球第一个直接头对头比较两个TKI药物 埃克替尼和吉非替尼 在晚期NSCLC二 三线治疗的疗效和安全性III期临床研究2013年8月LancetOncologyonline发表LancetOncology最新影响因子高达25 117 临床肿瘤领域排名第一 ICOGEN研究 Icotinibvs Gefitinib 20 2020 4 5 ICOGEN 研究设计 YShi etal LancetOncol 2013Sep 14 10 953 61 21 2020 4 5 ICOGEN研究 吉非替尼vs 埃克替尼 YShi etal LancetOncol 2013Sep 14 10 953 61 突变和野生 指EGFR突变型和野生型 有统计学显著意义 22 2020 4 5 不同TKI疗效的间接比较 亚裔 为至治疗失败时间 KimES etal Lancet2008 372 1809 1818 MaruyamaR etal JCO2008 26 4244 4252 ChangA etal JThoracOncol2006 1 847 855 ClarkGM etal JClinOncol2006 24 Suppl 1 405sAbs 7166 SunY etal Presentedat2011WCLCand2012ASCO 23 2020 4 5 TKI药物 安全性的间接比较 所有级别不良事件 ShepherdFA etal JClinOncol2000 18 2095 2103 ThatcherN etal Lancet2005 366 1527 1537 ShepherdFA etal NEnglJMed2005 353 123 132 SunY etal Presentedat2011WCLCand2012ASCO 24 2020 4 5 临床上应用3个TKI 疗效相似 不良反应略有差异 25 2020 4 5 26 2020 4 5 LUX Lung7andLUX Lung8IrreversibleversusreversibleEGFRblockade LUX Lung7 http clinicaltrials gov ct2 show NCT01466660 term 1200 12323 9 ix174 509TiP 27 2020 4 5 LUX Lung7andLUX Lung8IrreversibleversusreversibleEGFRblockade LUX Lung7afatinibVSgefitinibPFS LUX Lung8afatinibVSerlotinibPFS 28 2020 4 5 少见突变临床如何处理 29 2020 4 5 EGFR突变精确定位 EGFR少见突变 占比8 12 YasudaHetal LancetOncol 2012 13 1 e23 31 30 2020 4 5 67例患者接受阿法替尼治疗 分三组 LancetOncol2015PublishedOnlineJune5 2015 20外显子插入突变 18 21外显子少见突变 原发T790M突变 阿法替尼治疗少见突变 LUX lung2 3 6合并分析 75例患者 31 2020 4 5 Lux lung2 3 6合并分析 阿法替尼治疗少见突变的疗效 结论 阿法替尼对某些类型的少见突变是有效的 特别是G719X L861G和S768I 但其他类型 特别20外显子插入及原发T790M突变获益较少 LancetOncol2015PublishedOnlineJune5 2015 PFS 10 7个月 OS19 4个月 32 2020 4 5 常见突变合并少见突变 第一代TKI澳大利亚研究 常见突变合并少见突变 G719X和L861Q 效果 相对于少见突变的腺癌患者 常见突变合并少见突变 G719X和L861Q 对TKI治疗更加敏感 bothP 0 001 LohinaiZetal JThoracOncol 2015 10 5 738 46 33 2020 4 5 EGFR少见突变小结 常见突变19deletion和L858R占EGFR突变的90 少见突变约占10 少见突变中G719X L861Q和S768较为常见 6 7 对EGFR TKI治疗也较敏感 第二代TKI疗效更优 Afatinib对T790M突变合并少见突变和20外显子插入突变的疗效较差 ORR约为15 和10 PFS约2 3月 34 2020 4 5 NCCN指南调整 EGFR敏感突变新添加exon20 S7681 目前指南推荐的EGFR敏感突变包括19缺失和21外显子 L858R L861 外显子18 G719X G719 20 S768I 突变 针对TKI敏感的EGFR突变添加了exon20 S768I 35 2020 4 5 TKI未来面临的问题 36 2020 4 5 如何将TKI从姑息治疗到治愈治疗延伸 RADIANT研究 CTONG1104研究 KellyK etal JClinOncol JClinOncol33 DFS厄洛替尼辅助治疗vs安慰剂46 4vs28 5月P 0 041 EGFR突变患者 37 2020 4 5 第一代靶向药物耐药机制 1 靶基因改变 2 旁路 下游通路激活 3 表型转化 4 机制不明 5 药理学方面的问题 第一代EGFRTKI的耐药机制 第一代ALK抑制剂的耐药机制 SequistLV etal SciTranslMed2011 23 3 75 DoebeleRC etal ClinCancerRes2012 18 5 1472 1482 38 2020 4 5 NSCLC靶向治疗发展历程与方向 三代耐药后 一代及二代TKIs的疗效 更侵袭的耐药 今天 今天与不久的将来 未来 一代TKI 一代TKI 下一代TKI 化疗 下一代TKI 化疗 下一代T