沙格列汀高质量控糖的背后故(药剂科)PPT课件

沙格列汀 高质量控糖的背后故事 审批号 351605 022有效期至2016 01 30仅供医药专业人士参考 详细处方备索 主要内容 肠促胰素效应及DPP 4抑制剂的发展 沙格列汀的药理学特征 沙格列汀的药效和安全性 我国糖尿病管理面临巨大挑战 2010年流调显示 我国成人糖尿病患病率高达11 6 1我国糖尿病知晓率 治疗率 控制率仅分别为36 1 33 4 13 5 2近65 的T2DM患者HbA1c未达标3WHO数据显示 约50 80 的T2DM患者死于心血管疾病43B研究 中国2型糖尿病患者中七成以上合并高血压和 或血脂异常 近1 4伴心脑血管病史5 XuY etal JAMA 2013 310 9 948 959 康继宏 等 转化医学研究 电子版 2012 2 3 1 24 LuJ etal Patientpreferenceandadherence 2014 8 1161 WHO关于糖尿病的10个事实http www who int features factfiles diabetes facts en index5 htmlJiL etal AmJMed 2013 126 10 925 e11 22 2型糖尿病患者存在 细胞胰岛功能双重失调 UngerRH Metabolism 1974 23 581 葡萄糖 细胞数量减少 细胞肥大 细胞比例增加 葡萄糖摄取 肝葡萄糖输出 细胞功能失调 细胞功能失调 主要的降糖治疗方式 双胍类噻唑烷二酮类 糖苷酶抑制剂 磺脲类类氯茴苯酸类 生活方式干预 口服降糖药 注射胰岛素 传统药物 新型药物 增加胰岛素敏感性 促进胰岛素分泌 增加肠促胰素效应 肠促胰素效应的发现和发展 KimWetal PharmacolRev 2008 60 4 470 512 2 NauckMetal Diabetologia 1986 29 1 46 52 3 Deaconetal AmJPhysiolEndocrinolMetab 2002 282 4 E873 E879 4 Nikolaidisetal AmJPhysiolHeartCircPhysiol 2005 289 6 H2401 H2408 两类主要肠促胰素 GLP 1和GIP 的多种作用 GreenBD etal DiabVascDisRes 2006Dec 3 3 159 65 注 表示只有临床前研究 还未在临床研究中证实 GLP 1 胰高血糖素样肽 和GIP 葡萄糖依赖性肠抑胃肽 的作用 GLP 1在体内被DPP 4酶快速降解失活 Vilsb llTetal JClinEndocrinolMetab 2003 88 1 220 224 DPP 4是一种多功能的蛋白水解酶 共有766个氨基酸 凡是氨基酸末端倒数第二位具有脯氨酸或丙氨酸或寡肽均可被DPP 4从其N端裂解下二肽 并在体内转化为无活性的代谢产物 如GLP 1等 两种提高GLP 1体内活性的方法 GreenBD etal DiabVascDisRes 2006Dec 3 3 159 65 肠促胰素 肠促胰素 肠促胰素 无活性 有活性 有活性 肠促胰素类似物 模拟GLP 1作用可抵抗DPP 4酶 DPP 4抑制剂 阻碍DPP 4酶作用最小化内源性活性GLP 1的降解 DPP 4抑制剂通过调节 及 细胞功能降低血糖 选自Drucker和Nauck 2006 Idris和Donnelly 2007 Barnett 2006 食物摄入 胃 胃肠道 肠 细胞 胰腺 净效应 血糖 细胞 DPP4抑制剂 肠促胰素 DPP 4抑制剂介导的GLP 1受体促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖性的 GLP 1受体 胰岛素颗粒 胰腺 细胞 葡萄糖转运蛋白 K ATP通道 电压依赖性Ca2 通道 Ca2 葡萄糖 Ca2 胰岛素释放 GromadaJ etal PflugersArch EurJPhysiol 1998 435 583 594 MacDonaldPE etal Diabetes 2002 51 S434 S442 DPP 4抑制剂降糖治疗可能独具优势 同时作用于 细胞保证单药药效 独特机制利于联合应用其他降糖药物 葡萄糖依赖性降糖避免低血糖风险 具有潜在的 细胞保护功能 DeaconCF Diabetes ObesityandMetabolism 2011 13 1 7 18 主要内容 肠促胰素效应及DPP 4抑制剂的发展 沙格列汀的药理学特征 沙格列汀的药效和安全性 沙格列汀的发现 WankaL etal ChemRev 2013May8 113 5 3516 3604 347 原型348 环戊基取代 DPP 4酶抑制作用强 作用时间长 但口服生物利用度过低 肝脏微粒体转化过高349 350 348推断代谢产物 羟甲基衍生物和双羟基化产物 口服生物利用度显著改善351 L 金刚烷基甘氨酸衍生物 强效抑制作用 生物利用度低352 经合成和筛选的沙格列汀 强效 口服生物利用度达到预期 作用时间长 30min和4hDPP 4酶的抑制率87 353 351双羟基代谢产物 吸收明显下降 通过结构改造 逐渐找到对DPP 4酶抑制作用强 作用时间长 口服生物利用度高的沙格列汀作为临床发开的候选化合物 沙格列汀及其主要代谢产物均有活性 构效关系 郝群 蔡正艳 周伟澄 世界临床药物 2009 30 8 487 497 WankaL etal ChemRev 2013May8 113 5 3516 3604 沙格列汀 5 羟沙格列汀 具有50 的原型活性 沙格列汀与DPP 4酶结合牢固 MetzlerWJ ProteinSci 2008Feb 17 2 240 50 沙格列汀以共价键形式结合DPP 4的活性位点 同时腈结构与丝氨酸 S630 活性位点的羟基也形成共价复合物 最终形成一个稳定的三角形可逆复合结构 沙格列汀与DPP 4复合物经品红染色后的X射线晶体结构图 沙格列汀的最佳剂量选择 量效关系 Rosenstock J DiabetesObesMetab 2008 10 5 p 376 86 SaxaSaxaSaxaSaxaSaxa 各个剂量的不良反应情况 Rosenstock J DiabetesObesMetab 2008 10 5 p 376 86 5mg为沙格列汀药效最佳 不良反应最少的剂量 沙格列汀 5mg 的药代动力学特征 LiH ClinDrugInvestig 2012Jul1 32 7 465 73 沙格列汀5mg单剂量和多剂量后的药代动力学参数a a第1天的参数为沙格列汀5mg单剂量给药1次结果 第7天参数为沙格列汀5mg 天剂量给药5天 第3 7天 结果b几何平均数 CV c中位数 范围 d平均值 SD e尿重吸收总量 URT 沙格列汀及其主要代谢产物半衰期短 体内清除快 时量关系 LiH ClinDrugInvestig 2012Jul1 32 7 465 73 第1天和第7天沙格列汀及主要代谢产物的平均血药浓度 时间曲线 一项为期9天 开放性研究 纳入16例年龄21 33岁的中国健康受试者 第1天口服沙格列汀5mg后 第3 7天每天口服一次 沙格列汀在极低浓度下亦可有效发挥DPP 4抑制作用 DavidW Boulton Ph DandMargaridaGeraldes Ph D Poster 沙格列汀 5mg 单次给药后对DPP 4酶活性的抑制半衰期长 BristolMyersSquibbPharmaceuticalResearchInstitute 2007 DocumentControlNumber930021309 抑制半衰期26 9h DPP 4浓度随时间变化关系 沙格列汀 5mg 抑制DPP 4酶活性更持久 时效关系 DeaconCF Diabetes ObesityandMetabolism 2011 13 7 18 西格列汀半衰期长 12 4h 一天一次给药 保持24小时对DPP 4活性抑制作用沙格列汀虽然半衰期短 2 5h 但其和DPP 4为共价键结合 解离缓慢 并且代谢产物有活性 因此一天一次给药 能够保持24小时对DPP 4活性的抑制作用维格列汀半衰期短 2 3h 产物无活性 不能保持对DPP 4酶24小时的抑制作用 血浆DPP 4抑制百分比 血浆DPP 4抑制百分比 血浆DPP 4抑制百分比 安慰剂 维格列汀 50mg 维格列汀 100mg 安慰剂 西格列汀 100mgqd 安慰剂 沙格列汀5mgqd 第1天 第10天 第14天 时间 h 0 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24 时间 h 时间 h 沙格列汀 5mg 抑制DPP 4酶作用更强效 1 沙格列汀说明书2 GolightlyLK etal ClinPharmacokinet 2012 51 8 501 5143 Wangetal BMCPharmacology2012 12 2 IC50 半数抑制浓度 Ki 抑制系数 反映对DPP 4酶的抑制效力T1 2 半数解离时间 反映与DPP 4酶的结合时间 沙格列汀不是P450酶的抑制剂和诱导剂 只是P450酶的底物 沙格列汀说明书SuH etal DrugMetabDispos 2012 40 7 1345 56 体外研究显示 沙格列汀只是P 糖蛋白的底物 既不是P 糖蛋白的抑制剂 也不是其诱导剂因此 与经该酶代谢的药物联合应用时 沙格列汀不会改变这些药物的代谢清除率 沙格列汀与CYP450酶抑制剂或诱导剂合用的剂量推荐 沙格列汀说明书 沙格列汀说明书 与CYP3A4 5酶诱导剂 如利福平 中度CYP3A4 5酶抑制剂 如地尔硫卓 合用时 仅与CYP3A4 5强抑制剂 如酮康唑 合用时 不推荐调整沙格列汀的剂量 应将沙格列汀剂量限制在2 5mg 肾功能不全对沙格列汀药代动力学的影响 BoultonDW etal ClinPharmacokinet 2011Apr 50 4 253 65 正常肾功能 n 8 轻度肾功能损伤 n 8 中度肾功能损伤 n 8 重度肾功能损伤 n 7 透析患者 n 8 与肾功能正常受试者相比 轻度 中度 重度肾功能受损患者 沙格列汀的药物浓度 时间曲线下面积 AUC 分别增加16 41 108 5 羟沙格列汀AUC分别增加67 192 和347 轻度肾功能不全无需调整剂量 中度 Clcr30 50mL mlin 和重度 CLcr 30mL min 时推荐剂量减半 肝功能不全对沙格列汀药代动力学的影响 BoultonDW etal ClinPharmacokinet 2011Apr 50 4 253 65 与肝功能正常受试者相比 轻度 中度 重度肝功能受损患者 沙格列汀的药物浓度 时间曲线下面积 AUC 分别增加10 38 77 5 羟沙格列汀AUC分别增加22 7 和33 主要内容 肠促胰素效应及DPP 4抑制剂的发展 沙格列汀的药理学特征 沙格列汀的药效和安全性 沙格列汀无论单药或联合均显著改善血糖控制 KulasaK etal CoreEvid 2010Oct21 5 23 37 HbA1c变化均值 a 与安慰剂相比有显著差异 b 与对照药相比有显著差异 QAM 上午一天一次 QPM 下午一天一次 a a a b b b b 荟萃分析 二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者加用DPP 4抑制剂与加用其他降糖药物疗效 McIntoshB etal OpenMed 2011 5 1 e35 48 纳入的磺脲类药物包括 格列本脲 格列齐特 格列吡嗪和格列美脲 在二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者加用其他降糖药物降低HbA1c效果的Meta分析 沙格列汀联合二甲双胍低血糖发生率低于格列吡嗪联合二甲双胍 且不引起体重增加 B G ke etal IntJClinPract 2010 64 12 1619 31 一项多中心 随机 双盲 平行组 活性对照 三期临床b 非劣效性试验 入选858例T2DM且HbA1c为6 5 10 0 的成人患者 接受二甲双胍 稳定剂量 1500mg 天 联合沙格列汀 5mg 天 n 428 或格列吡嗪 根据需要5 20mg 天 n 430 治疗52周 比较两药联合二甲双胍的低血糖发生率及体重变化 沙格列汀联合二甲双胍低血糖发生率低于格列吡嗪联合二甲双胍 且不引起体重增加 沙格列汀不增加心肌梗死 缺血性卒中或心血管死亡风险 NEnglJMed 2013 369 14 1317 26 HR 1 0095 Cl 0 89 1 12P 0 001 非劣效 P 0 99 优效 SAVOR研究 迄今最大型的评估沙格列汀心血管安全性的研究 纳入16 492例心血管高危风险患者包括 明确心血管疾病 CVD 多重心血管危险因素 MRF 和肾功能不全的患者 HbA1c 6 5 12 0 近年来 DPP 4抑制剂在重要临床指南中已经获得充分认可 Diabetologia 2012 55 6 1577 96 EndocrPract 2013 19 3272012IDF2型糖尿病诊疗指南 中国2型糖尿病防治指南 2010 两药起始联合选择DPP 4抑制剂 起始单药选择DPP 4抑制剂 HbA1c 建议目标 协会 三药联合选择DPP 4抑制剂 两药加用联合选DPP 4抑制剂 沙格列汀是强效 安全的高质量控糖药物 InzucchiSE etal DiabetesCare2012 35 6 1364 1379 强效降糖 疗效与磺脲相似 低血糖事件更少沙格列汀不增加心肌梗死 非致死性缺血性卒中或心血管死亡风险安全性良好 疗效卓越 心血管安全性 低血糖风险低 小结 肠促胰素效应的减弱在2型糖尿病病程中发挥重要作用DPP 4抑制剂通过增加肠促胰素效应 葡萄糖依赖性降糖可能独具优势沙格列汀与DPP 4酶牢固结合且代谢产物有活性 作用强效持久沙格列汀具有独特的药代动力学特征 不易在体内蓄积 且在轻度肝肾功能受损患者可以安全使用沙格列汀临床应用药效强 安全性良好 并被指南推荐 简明处方信息 不良事件报告 药品名称 通用名称 沙格列汀片商品名称 安立泽 Onglyza 适应症 用于2型糖尿病可作为单药治疗 在饮食和运动基础上改善血糖控制 当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时 可与盐酸二甲双胍联合使用 在饮食和运动基础上改善血糖控制 用法用量 口服 推荐剂量5mg 每日一次 服药时间不受进餐影响 其它用法用量请详见说明书 不良反应 常见的不良反应包括有上呼吸道感染 泌尿道感染 头痛 鼻咽炎等 不考虑研究者评估的因果关系 上市后经验 在本品的上市后使用过程中有以下不良反应的报告 超敏反应 包括速发过敏反应 血管性水肿 剥脱性皮肤损害 参见禁忌和注意事项 急性胰腺炎 参见重要的使用限制和注意事项 由于这些不良反应是自发报告 来自样本量不确定的人群 因此无法可靠估计这些不良反应的发生率 也无法确定它们