急性白血病概述

急性白血病的分型和诊断 教学要求 1 掌握急性白血病的概念 2 掌握急性白血病的临床特点 3 掌握急性白血病的分类 4 掌握急性白血病的WHO分型 5 熟悉急性白血病的疗效判断标准 6 熟悉微量残留白血病的概念 什么是白血病 它是怎样发生的 在临床上有什么共同的表现 如何分类 如何诊断 如何判断治疗效果 急性白血病概述 一 白血病的定义 是起源于骨髓造血干 祖 细胞恶性变的 一组高度异质性疾病 白血病细胞自我更新增强 增殖失控 分化障碍 凋亡受阻 停滞于细胞发育不同阶段并在骨髓和其他造血组织中大量增生累积 WhatIsLeukemia Cancerofthewhitebloodcells AcuteorChronic Affectsabilitytoproducenormalbloodcells Bonemarrowmakesabnormallylargenumberof immaturewhitebloodcellscalledblasts History Means whiteblood inGreek DiscoveredbyDr AlfredVelpeauin France 1827 NamedbypathologistRudolfVirchowin Germany 1845 二 白血病的流行病学 我国发病率2 67 10万 目前仍在上升 在儿童及35岁以下人群中死亡率居第一 位 DemographicsofLeukemiaPatients 2001Data CLL26 ALL11 others17 CML15 TotalReportedCases 31 500 SourcesfromLeukemia Lyphoma MyelomaFacts2001 CLL ChronicLymphocyticALL AcuteLymphocyticCML ChronicMylogenousAML AcuteMylogenous III Causes Highlevelradiation toxinexposure Viruses Genes Chemicals Mostlyunknown Can tbecaught 三 发病机制 白血病干细胞 被认为是白血病发生 发展 及治疗后复发的根源 具有其特异的性状特征 以及自我更新 增殖和分化等能力 目前已报道的表型标志包括 CD96 CD117 CD123 C型外源凝集素样分子1 CLL 1 等 三 发病机制 基因组异常在白血病发病中起关键作用 在急性白血病中约50 以上的患者可发现特 征性的非随机染色体易位 三 发病机制 基因组异常在白血病发病中起关键作用 第一类突变累及酪氨酸激酶 如FLT3突变 C KIT突变及CML中的BCR ABL融合基因 第二类突变累及造血调控相关转录因子如APL中的PML RAR 融合基因 AML1 ETO融合基因和C EBP 突变 多次打击 学说 阶梯式发病机制 上述两类基因突变单独发生时可分别引起CML样或骨髓增生异常综合症样 MDS like 的造血异常 两者合并作用方可导致白血病的发生 三 发病机制 多次打击 学说 阶梯式发病机制 在CML中 GATA 2突变可能与BCR ABL共同作 用导致CML 急变 在M2b性急性髓性白血病中 C KIT突变可能是在 AML1 ETO基础上的再次遗传学异常 在TEL AML1相关的儿童急性淋巴细胞白血病由 正常TEL基因丢失作为第二次打击而致病 三 发病机制 总之 遗传学的不稳定性 药物和化学物质以及环境因素等都可以成为白血病的发病因素 白血病的发生是一个多步骤的过程 三 发病机制 IV Symptoms Whenthereareexcessivewhitebloodcells Infections Whentherearefewredbloodcells Paleness Anemia Whentherearefewplatelets Excessive bleeding Whentherearetoomanyleukemiacells Leukemicinfiltration 贫血 红系受抑制所致 为正细胞正色素性贫血 常为进行性贫血 出血 血小板减少和功能异常所致 常见皮肤瘀斑 鼻衄 牙龈出血 可引起 颅内出血导致死亡 M3易导致DIC 感染 白血病细胞恶性增生 抑制正常白细胞 的增殖 造成抗感染及免疫系统功能下降 可引致机体发热 急性白血病患者口腔真菌感染 浸润 白血病细胞侵入局部组织所致 常为肝脾淋巴结肿大 胸骨压痛 急粒可见绿色瘤 急单可见牙龈肿胀 急单患者牙龈侵润 1 按白血病细胞分化程度和自然病程 急性白血病 慢性白血病 五 白血病的分类 五 白血病的分类 2 按白血病细胞不同来源和系列 1 髓细胞白血病 2 淋巴细胞白血病 3 临床分类 将上述两种方法结合 六 白血病的分型 FAB分型 WHO分型MICM分型Morphology细胞形态学Immunology免疫学Cytogenetics细胞遗传学 Molecular 分子遗传学 一 急性白血病FAB分型 1976年由法国 F 美国 A 英国 B 三国组成FAB协助组 根据细胞形态 原始细胞数及细胞化学染色提出了FAB分型 将它分为ALL和 AML ANLL 一 急性白血病FAB分型 白血病细胞 30 原始细胞包括I型和II型 ANC allnucleatecell 有核细胞百分比 NEC non erythroblasticcell 非红系计数 是指不包括有核红细胞 淋巴细胞 浆细胞 肥大细胞 巨噬细胞的有核细胞计数 即仅包括粒 单 二 急性白血病WHO分型 2000年正式提出 主要根据细胞系列的来源确定肿瘤类型 StevenH Swerdlow EliasCampo 等 周小鸽 陈辉树译 造血与淋巴组织肿瘤WHO分类 第四版上下册 诊断病理杂志社 2011 巨噬细胞 组织细胞肿瘤 造血和淋巴组 织肿瘤 造血和淋巴组织肿瘤WHO分类 2008 AML和相关的前驱细胞肿瘤骨髓增殖性肿瘤 MPN 髓系淋系 骨髓增生异常综合征 MDS MDS MPN髓系和淋系伴嗜酸C增多和PDGFRA等基因异常前驱淋巴细胞肿瘤 白血病 淋巴瘤 成熟B细胞肿瘤成熟T和NK细胞肿瘤 霍奇金淋巴瘤移植后淋巴增殖性病变组织细胞和 树突细胞 树突细胞肿瘤 成人AML中国诊疗指南 2011年版 诊断标准参照WHO造血和淋巴组织肿瘤分类标准 2008 年版 诊断AML的外周血或骨髓原始细胞 20 原始细胞 20 但有克隆性重现性细胞遗传学异常 t 8 21 q22 q22 inv 16 p13 q22 或t 16 16 p13 q22 以及t 15 17 q22 q12 AML诊断还应满足 2个髓系免疫表型阳性 且淋系标记 2个或髓过氧化物酶 MPO 或非特异性酷酶 或丁酸盐 采纳外周血或骨髓原始细胞 20 也可用FAB分型名 称描述诊断 淋系肿瘤的WHO分型 前驱淋巴细胞肿瘤 成熟B细胞肿瘤 成熟T细胞和NK细胞肿瘤 霍奇金淋巴瘤 移植后淋巴增殖性疾病 PTLD 七 实验室检查 形态学 是诊断白血病的主要依据 白血病裂孔 现象 细胞化学染色 白血病裂孔 现象 clusterofdifferentiation CD 1982年起 人们应用以单克隆抗体 鉴定为主的方法 将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的统一分化抗原归为一个分化群 clusterofdifferentiation 人们的CD的序号已经从CD1命名到CD339 它们广泛参与细胞的分化 发育 成熟 迁移和激活 同时 分化抗原的改变还与某些病理损伤的发生发展有关 免疫表型是指用已知的单克隆抗体 单抗 鉴定细胞表面或细胞内 的免疫标志 以确定细胞的来源和分化阶段 是儿童急性白血病 acuteleukemia AL 重要的生物学特征 成熟细胞过程中出现一系列免疫表型变化 某 些抗原表达只见于特定系列的不同发育阶段细胞上 利用一系列CD 对细胞系列 细胞发育阶 段做出判断 即为细胞免疫分型 七 实验室检查 免疫学 七 实验室检查 免疫学 辅助类型判断 指导治疗方案的制定 并判 断预后 不能区分正常血细胞和白血病细胞 只能判 断细胞系列来源 分化阶段 成熟程度 细胞免疫分型单抗的选择 单抗两大类分类 一线用于筛选急性白血病细胞系列 二线单抗用于判断系内亚型 一组单抗中 至少包含 一种高敏感的标志 一种高特异性的标志 一线 二线单抗 CD34 HLA DR TdT 非系列 B淋巴系CD10 CD19 CyCDCD20 CD24 Cy SmIg22 CyD79a CD1 CD4 CD5 CD8 T淋巴系CD2 CyCD3 CD7 CD13 CD117 MPOCD33 CD14 CD15 CD11 CD61 CD41 CD42 血型糖蛋白A 髓细胞 二线单抗 一线单抗 系列 2008版WHO对系列确认的新标准 髓细胞系 MPO 或单核分化 2个标志 NSE CD11c CD64 CD14 溶 菌酶 T细胞系 cCD3 或mCD3 很少表达 B细胞系 强CD19 CD79a cCD22 CD10 至少一个标志强表达 或弱CD19 CD79a cCD22 CD10 至少两个标志强表 达 ALL免疫学分型 T细胞系 早T前体 ALL T细胞 ALL B细胞系 早B前体 ALL 普通型 ALL前B ALL B细胞 ALL L1L2L1L2 L1 L3 L1L2L1L2 76 1151 10 4 24 717 88 565 15 3 12 111 CD19 HLA DR CD10 CyIg CyCD3 CD7 CD2 CD1a sCD3CD2 CD5 CD8 CD4 B 系 早前 B ALLCD10 普通 B ALLCD10 前 B ALL 成熟 B ALLCD10 SIg T 系 前T ALLT ALL 儿童成人FAB 免疫表型 急性淋巴细胞白血病的亚型和分布 AML免疫学分型 CD34 干细胞标志 低分化 M0 M1 M2a M5a型表达率较高 CD13 CD15 CD33 较高分化M2b M3 CD14 与单核细胞白血病相关M4 M5 MPO 为AML特有 抗血型糖蛋白A或H单抗 M6 抗血小板GP单抗 M7 AML免疫学分型 CD34 阳性病人缓解率低于阴性病人 CD13 阳性预后差 AML白血病细胞表达淋系抗原 CD2 CD4 CD7 CD10 预后差 七 实验室检查 细胞遗传学分型 研究发现 多数急性白血病有染色体异常 AML异常核型检出率可高达93 ALL检出率大于90 多数是特异性的 表现为异位 缺失 倒位 等 遗传学改变与预后相关 七 实验室检查 细胞遗传学分型 AML平衡型畸形 染色体易位 倒位 不平衡型畸形 染色体数目异常 ALL克隆性核型异常 七 实验室检查 细胞遗传学分型 髓系白血病 预后较好 t 8 21 inv 16 t 15 17 预后不良 5q 7q inv 3 t 3 3 t 6 9 t 9 22 11q23 儿童AMLt 1 22 七 实验室检查 分子生物学分型 与白血病发病机制有关的基因重排及各种 融合基因 分子标志 molecularmarker 可能对白血病危险程度及预后评估提供重 要信息 七 实验室检查 生化检验 血清溶菌酶急粒 单或急单 急粒 急淋N 末端脱氧核苷酸转移酶 急淋 急非淋 电解质与酸碱平衡检测 酸中毒 八 急性白血病诊断流程有白血病临床表现血象检查不明原因血象异常 骨髓细胞形态学检查 同时送血片急性白血病骨髓象 确诊急性白血病 提示亚型 临床医生综合各种分型结果确定急性白血病类型和亚型 确诊急淋 急非淋 提示亚型 报告检测结果 报告染色体核型 报告检测结果 细胞化学染色 细胞免疫学分型 其他检查 细胞遗传学分型 分子生物学分型 其他疾病骨髓象 IX Treatment Chemotherapy Immunotherapy Radiation Bonemarrowtransplant 十 疗效观察 缓解标准 临床和血液学 完全缓解 completeremission CR 骨髓象 ALL M1 M2a M5 原粒细胞 原单 幼单或原淋 幼淋 5 红细胞及巨核细胞系正常 M2b型原粒 5 中性中幼粒细胞比例在正常范围 M3型M4型M6型M7型 原粒十早幼粒 5 原粒 原单十幼稚单核 5 原粒 5 原红十幼红以及红系细胞比例基本正常粒 红两系比例正常 原巨及幼巨核细胞基本消失 血象 男性血红蛋白 100g L 女性及儿童血红蛋白 90g L 中性粒细胞绝对值 1 5 109 L 血小板 100 109 L 外周血分类中无白血病细胞 临床 无白血病浸润所致的症状和体征 生活 正常或接近正常 部分缓解 partialremission PR 骨髓原粒细胞 原单十幼单或原淋十幼淋 5 又 20 或临床 血象2项中有一项末达完全缓 解标准者 未缓解 non remission NR 骨髓象 血象及临床3项均未达上述标 准者 复发标准 有下列三者之一者称为复发 relapse 骨髓原粒细胞 原单十幼单或原淋十幼淋 5 且 20 经过有效抗白血病治疗一个