医学免疫学-第十章 t淋巴细胞

第十章 T淋巴细胞T lymphocyte,学习要求,掌握：阳性选择和阴性选择的概念及意义；T细胞主要表面分子的结构和生物学作用；T细胞的分类和功能。了解：T细胞的发育过程。,10 T细胞,主 要 内 容,T细胞的分化发育,T细胞的表面分子及其作用,T细胞的分类和功能,T细胞：来自骨髓造血干细胞，在胸腺（Thymus）中发育成熟，故称T细胞。T细胞的主要功能：介导细胞免疫应答，辅助TD-Ag诱导的体液免疫应答。T细胞功能缺陷既影响细胞免疫，也影响体液免疫，可导致机体对多种病原体的感染（白色念珠菌或卡氏肺囊虫等）。T细胞可分为不同的亚型，功能各不相同。,T细胞 （T lymphocyte）,第一节 T细胞的分化发育,T细胞在胸腺内的发育功能性TCR的表达、自身MHC限制性和自身耐受的形成T细胞在外周淋巴器官中的增殖分化 成熟的淋巴细胞接受抗原刺激后活化、增殖，并分化为效应细胞，产生效应分子，识别清除相应抗原。,一、T细胞在胸腺中的发育,一、T细胞在胸腺中的发育,胸腺：胸腺基质细胞、细胞外基质、细胞因子。T细胞：对非我抗原应答，对自身抗原耐受抗原识别受体（TCR）的基因重排阳性选择和阴性选择主要事件：功能性TCR的表达、自身MHC限制性（阳性选择）和自身耐受（阴性选择）的形成。,淋巴样祖细胞祖T细胞前T细胞未成熟T细胞成熟T细胞,（一）T细胞在胸腺中的发育和TCR的重排,胸腺微环境,发育的必要条件：,（一）T细胞在胸腺中的发育和TCR的重排,pro T cells（DN）：CD3- CD4- CD8- TCR- TCR- chain starts to rearrange pre T cells （DP）：CD3+ CD4+ CD8+ TCRpT: immature T cells （DP）： CD3+ TCR+ CD4+ CD8+ TCR- chain starts to rearrangemature T cells （SP） : CD3+ CD4+ TCR+ CD3+ CD8+ TCR+,发育部位：被膜下区,发育结局：表达功能性TCR,标志变化：双阴性双阳性TCR,T细胞受体（TCR）的发育,T细胞,TCR基因重排机制与BCR基因重排类似。TCR多样性的形成机制组合造成的多样性：从众多基因片段中选择一个片段。连接造成的多样性：N序列的插入远高于BCR和Ig，TCR的多样性可达1016之多。,（二）T细胞发育过程中的TCR基因重排,（二）T细胞发育过程中的TCR基因重排,（三）T细胞发育过程中的阳性选择,阳性选择（positive seletion）：,使T细胞获得了识别过程中的自身MHC限制性DP细胞分化为SP细胞。,（四）T细胞发育过程中的阴性选择,阴性选择（negtive selection）：,清除自身反应性T细胞，保留多样性的抗原反应性T细胞，以维持T细胞的中枢免疫耐受。,二、T细胞在外周淋巴器官中的增殖分化,未接触抗原的成熟T细胞称为初始T细胞，定居于外周淋巴器官的胸腺依赖区。T细胞在外周淋巴器官接触抗原刺激后，增殖分化为不同功能的T细胞效应T细胞调节性T细胞记忆性T细胞,第二节 T细胞的表面分子及其作用,TCR-CD3复合物；CD4和CD8；共刺激分子；丝裂原结合分子及其他表面分子。,由T细胞抗原受体（T cell antigen receptor, TCR）与CD3分子以非共价键结合形成的复合物。TCR识别由MHC分子提呈的抗原肽，CD3转导T细胞的活化信号。,一、TCR-CD3复合物,一、TCR-CD3复合物,1、TCR的结构和功能T细胞共有的特征性表面标志 生物学作用：识别抗原不能直接识别抗原表位，只能识别APC或靶细胞表面的抗原肽-MHC复合物(pMHC);TCR识别的特点：双重识别（肽+自身MHC），具有自身MHC限制性。,结构：由 、 、和五种肽链组成； 以及以非共价键形式组合，或以二硫键相连。分布：所有的T细胞和部分胸腺细胞表面。功能：稳定TCR结构，转导TCR识别抗原产生的信号。 ITAM：免疫受体酪氨酸激活模体，由18个氨基酸组成，其中含有2个YxxL/V 保守序列，主要介导信号的转导。易被蛋白酪氨酸激酶（PTK）作用而发生磷酸化，与ZAP-70结合，启动T细胞活化。,2、CD3的结构和功能,26,ITAM易被酪氨酸蛋白激酶（PTK）作用而发生磷酸化，与ZAP-70结合，启动T细胞活化。,TCR,二、CD4和CD8分子,CD4结构：为单链糖蛋白，胞外区具有4个Ig样区，与APC细胞MHC-II类分子2结构域结合，参与信号转导。CD8结构：异二聚体， 链V区与MHC-I类分子3区域结合，参与信号转导。主要功能：辅助TCR识别抗原； 参与T细胞活化信号传导； 参与胸腺内T细胞的发育分化；CD4是HIV分子（gp120）受体。,二、CD4和CD8分子,CD4/CD8分子可使T细胞对抗原肽的亲合力提高100倍,三、共刺激分子,初始T细胞的活化需要双信号的协同作用第一信号：TCR识别APC提呈的抗原肽：MHC分子复合物，由CD3分子向胞内传导，CD4或CD8起辅助作用。作用：使免疫应答具有严格的抗原特异性。第二信号：APC或靶细胞与T细胞之间的协同刺激分子的配对。作用：细胞完全活化、分化、增殖，扩大适应性免疫应答的免疫效应。,T细胞与APC之间的共刺激分子,T细胞,APC,CD28 - CD80/86CTLA-4 - CD80/86ICOS - B7-H2PD-1CD2 - CD58CD40L - CD40LFA-1 - ICAM-1,参与T细胞活化的协同刺激信号,1. CD28和CD152（CTLA-4）CD28-B7，在T细胞活化中发挥重要作用，可促进T细胞增殖和IL-2的生成。活化的T细胞表达CTLA-4（CD152），与B7的亲和力显著高于CD28，其胞浆内区有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM），B7与CTLA-4结合时给予已活化T细胞抑制信号，这是T细胞重要的负反馈调节机制。,三、共刺激分子,B7.1: CD80B7.2: CD86,+ 活化, 抑制,B7.1: CD80B7.2: CD86,CD28,CTLA-4,三、共刺激分子,3、ICOS (inducible costimulator) CD28家族的另一诱导性协同刺激因子，与CD28有同源性，表达于活化的T细胞。在CD28之后起作用，调节活化T细胞多种细胞因子的产生，上调T细胞黏附分子的表达，促进T细胞增殖。,B7-H2,4. PD-1（programmed death 1）表达于活化的T细胞，配体为PD-L1和PD-L2。可抑制T细胞的增殖以及IL-2和IFN-等细胞因子的产生，并抑制B细胞的增殖、分化以及Ig的分泌。参与外周免疫耐受的形成。,三、共刺激分子,5. CD2（LFA-2）95%成熟T细胞其配体为LFA-3（CD58），二者相互作用介导T细胞和APC及靶细胞之间的黏附，为T细胞提供活化信号。又名绵羊红细胞（SRBC）受体。,三、共刺激分子,三、共刺激分子,6、CD40L（CD154）属II型跨膜蛋白，主要表达于活化的CD4+T细胞。CD40表达于APC， CD40-CD40L结合所产生的效应是双向的。促进APC活化，B7表达增加和细胞因子（IL-12）合成增加；促进T细胞的活化。,7、LFA-1和ICAM-1介导T细胞与抗原递呈细胞和靶细胞的黏附。T细胞借助LFA-1与APC或靶细胞表面的ICAM-1结合T细胞借助ICAM-1与APC或靶细胞表面的LFA-1结合,三、共刺激分子,CTLA-4,B7-H2,ICOS,四、丝裂原受体及其他表面分子,T细胞表面表达多种丝裂原受体，丝裂原可多克隆激活T细胞，使之活化、增殖、分化。T细胞活化后表达许多细胞因子受体（IL-1R，IL-2R，IL-4R，IL-6R，IL-7R，IL-12R，IFN-R等）等。可诱导细胞凋亡的FaSL（CD95）常见的丝裂原植物血凝素（PHA）和刀豆蛋白（ConA） -T细胞美洲商陆（PWM）-T细胞和B细胞,第三节 T细胞的分类和功能,根据所处的活化阶段分类初始T细胞；效应T细胞；记忆T细胞根据TCR类型分类T细胞；T细胞根据是否表达CD4和CD8分类CD4+T细胞；CD8+T细胞根据功能特征分类辅助T细胞；细胞毒性T细胞；调节性T细胞,一、根据所处的活化阶段分类,初始T细胞；效应T细胞；记忆T细胞。,（一）初始T细胞未接受过抗原刺激的成熟T细胞。处于细胞周期的G0期，存活期短，表达CD45RA和高水平L-选择素，参与淋巴细胞的再循环。主要功能：识别抗原，无免疫效应功能。在外周淋巴器官接受抗原刺激而活化，并最终分化为效应T细胞和记忆T细胞。,一、根据所处的活化阶段分类,（二）效应T细胞已被活化的T细胞可表达高亲和力IL-2受体，在IL-2低浓度下实现自分泌性增殖，还表达黏附分子（整合素和CD44）和CD45RO。向外周炎症组织迁移，不参与淋巴细胞再循环。,一、根据所处的活化阶段分类,（三）记忆性T细胞处于细胞周期的G0期，存活期长，可达数年，通过自发增殖维持一定数量。表达CD45RO和黏附分子，参与淋巴细胞再循环。记忆T细胞介导再次免疫应答，接受抗原刺激后可迅速活化，并分化为效应T细胞和记忆T细胞。,一、根据所处的活化阶段分类,一、根据所处的活化阶段分类,二、根据TCR分类,TCR T细胞占脾脏、淋巴结和循环T细胞的95%以上。TCR T细胞 分布于皮肤和黏膜组织处，识别抗原无MHC限制性；识别由CD1分子提呈的糖脂、糖蛋白、HSP等；抗感染和抗肿瘤；活化后，通过分泌多种细胞因子发挥免疫调节作用，介导炎症反应。,T细胞和T细胞的比较,三、根据CD分子分亚群,四、根据功能特征分亚群,辅助性T细胞（Th）；细胞毒性T细胞（Tc或 CTL ）；调节性T细胞（Tr 或Treg）。,（一）辅助性T细胞-Th细胞,主要为CD4+T细胞。未受抗原刺激的初始CD4+T细胞为Th0，其分化方向受抗原性质及细胞因子等多种因素的调控，最重要的是细胞因子的种类和细胞因子之间的平衡。APC 表达的协同刺激分子对Th0 分化亦发挥调节作用。 4-1BB 促进Th1 分化，ICOS 可促进Th2 细胞的分化。,CD4+T细胞的分化,Th1介导细胞免疫应答，IFN-和IL-12促进Th1分化。Th2介导体液免疫应答，IL-4促进Th2分化。Th3分泌TGF-发挥免疫抑制作用；Th17分泌IL-17，参与固有免疫和炎症的发生，在自身免疫病的发生和发展中发挥重要作用；Tfh分泌IL-21，辅助B细胞应答。,（一）辅助性T细胞-Th细胞,1、Th1细胞促进细胞免疫效应：,（一）辅助性T细胞-Th细胞,2、Th2细胞促进体液免疫效应：IL-4、IL-5、IL-10、IL-13促进B细胞活化、增殖、分化，产生抗体，促进体液免疫。参与变态反应和抗寄生虫感染（嗜酸性粒细胞）。促进特应性皮炎和支气管哮喘的发生。,（一）辅助性T细胞-Th细胞,许多疾病与Th1/Th2比例失衡或漂移有关,（二）细胞毒性T细胞（CTL）,CD8+T细胞。主要功能：直接杀伤靶细胞穿孔素、颗粒酶、颗粒溶素、淋巴毒素FasL/FasTNF-,CTL细胞、TCRT细胞和NK1.1T细胞,？,具有细胞毒作用的T细胞主要包括,效应：CTL细胞主要杀伤“改变”了的自身细胞，如胞内寄生病原体（病毒或胞内菌）的细胞、肿瘤细胞或移植细胞等。原则上可识别清除所有改变了的自身细胞。功能：高效特异地杀伤靶细胞，而不损坏正常细胞。特点：CTL细胞杀伤受MHC-I类分子的严格限制性，对靶细胞的杀伤具有特异性、程序性和快速性的特点。,（二）细胞毒性T细胞（CTL）,CTL细胞杀伤靶细胞的机制,（三）调节性T细胞（Treg）,自然调节性T细胞（nTreg）；诱导性调节性T细胞（iTreg）；其他调节性T细胞（CD8+Treg）。,1、自然调节性T细胞（ nTreg ）分化：胸腺中分化，占外周血CD4+T细胞的5-10%。表型：CD4+CD25+Foxp3+。作用：直接接触或分泌抑制性细胞因子（ IL-10、 IL-35、TGF-）发挥抑制作用。,（三）调节性T细胞（Treg）,（三）调节性T细胞（Treg）,2、诱导性调节性T细胞（iTreg）适应性调节性T细胞（iTreg）表型：CD4+CD25+Foxp3+。产生：由CD4+T细胞在外周经抗原或其他因素（IL-12或TGF-）诱导生成 。亚群：Tr1：分泌IL-10和TGF-，抑制自身免疫反应、排斥反应以及哮喘等。 Th3：分泌IL-10 ，参与口服耐受和粘膜免疫反应。,（三）调节性T细胞（Treg）,3、其他调节性T细胞CD8+T细胞（CD8+Treg）。功能：抑制自身反应性CD4+T细胞、移植排斥反应。Th1细胞、Th2细胞、NK细胞、NKT细胞、T细胞等。,小