医学遗传学-6-线粒体遗传病

2017/12/28,第六章线粒体遗传病,概述第一节 mtDNA的结构特点与遗传特征第二节 mtDNA突变与人类疾病,Mitochondrial Genetic Diseases,1/60,2017/12/28,概述,线粒体(mitochondria)是位于真核细胞质中的细胞器 能量代谢中心。 线粒体结构：双层膜，内膜，外膜，基质，膜间腔；基粒，核糖体。,1,2,2/60,2017/12/28,1963年Nass分离到的线粒体DNA,1963年Nass在鸡卵母细胞发现线粒体存在DNA；Schatz分离到完整mtDNA. 1981年剑桥大学Anderson测定人mtDNA序列“剑桥序列”。,3,3/60,2017/12/28,4,核-质系统输入：90%,线粒体合成：13种,4/60,2017/12/28,线粒体功能：为细胞活动产生能量ATP。,5,5/60,2017/12/28,在基粒上氧化偶联磷酸化产生ATP。,6/60,2017/12/28,1987年Wallace提出mtDNA突变可引起人类线粒体遗传病.,线粒体遗传病,1962年 Lufe报道 1 例以肌无力, 极易疲劳, 多汗为表现的线粒体肌病。,6,1988年Holt 首次在线粒体病中发现mtDNA缺失突变.,指线粒体遗传缺陷导致ATP合成障碍、细胞能量不足的疾病。,7/60,2017/12/28,第一节 mtDNA的结构特点与遗传特征,8/60,2017/12/28,线粒体DNA的结构特点,形态,组成,基因结构,复制,Dloop,一、mtDNA的结构特点,9/60,2017/12/28,10/60,2017/12/28,D-loop：mtDNA唯一非编码区, 控制区。长度：共969kb1600016569(569)1400(400)组成：高度可变区(进化)高度保守区(调控),4,11/60,2017/12/28,12/60,2017/12/28,线粒体DNA的传递特点,功能半自主性,专用遗传密码,母系遗传,高突变率,阈值效应,复制分离,13/60,2017/12/28,mtDNA具有复制、转录和突变功能, 称为25号染色体, 或M染色体。,(一)功能半自主性特征,14/60,2017/12/28,15/60,2017/12/28,（二）专用遗传密码特征：线粒体基因组所用遗传密码和通用密码不完全相同。,tRNA兼用性强：22个识别多达48个密码子。,16/60,2017/12/28,（三）母系遗传特征(maternal inheritance),不同颜色代表不同线粒体遗传病,17/60,2017/12/28,细胞分裂时mtDNA复制并分离到子细胞。 遗传瓶颈(genetic bottleneck)：卵母细胞成熟过程中线粒体数目由10510100个的过程.,1,2,（四）复制分离特征,18/60,2017/12/28,保留的线粒体质量？有丝分裂子细胞的线 粒体随机分布？产生组织差异。,胚胎早期，线粒体再增殖，数目1万个/细胞。,3,4,19/60,2017/12/28,遗传瓶颈和随机分离共同作用的结果，导致同一个体的不同组织细胞，按照所含线粒体基因组不同，分为两类：,（五）阈值效应特征,1,20/60,2017/12/28,野生型纯质细胞,异质性细胞,突变纯质性细胞,21/60,2017/12/28,不同组织细胞色素氧化酶活性。棕色：阳性；蓝色：缺失。A. 点突变杂质性骨骼肌；B. tRNA基因突变纯质性心肌；C. 蓝色示患者具有mtDNA重排的小脑神经元；D. 眼外肌细胞色素氧化酶缺乏。,22/60,2017/12/28,异质性细胞对表型的影响：取决于突变型线粒体的比例。,阈值：线粒体遗传病发生时细胞内突变型线粒体的最小比例。,2,3,是否影响细胞对能量的需求。,是否发生线粒体遗传病?,23/60,2017/12/28,不同组织阈值不同能量需求高的组织阈值低。如：脑骨骼肌心脏肾肝,母系遗传特征非典型性细胞质和线粒体非均等分离细胞内核基因组相同，线粒体基因组可以不同不同表型。同卵双生子可有不同的线粒体遗传病表型。,4,5,24/60,2017/12/28,原因缺乏组蛋白保护；暴露于自由基环境中(氧化磷酸化反应产物)；无内含子, 直接攻击基因;缺乏DNA修复系统。,效应突变率核DNA10倍。序列差异大：群体中个体间mtDNA的序列差异平均4/1000bp。表型效应低：通过自然选择消除。,（六）高突变率特征,25/60,2017/12/28,第二节 mtDNA突变与人类疾病,一、线粒体遗传病的突变类型二、线粒体遗传病,26/60,2017/12/28,27/60,2017/12/28,二、线粒体遗传病,(四)链霉素耳毒性耳聋,(五) KSS综合征,28/60,2017/12/28,(一) Leber遗传性视神经病,Leber hereditary optic neuropathy, LHON以眼科医师 Theodor Leber (德)的名字命名以遗传性视神经萎缩为主要特征。发病年龄：儿童期70岁，多在2030岁。,29/60,2017/12/28,Leber遗传性视神经病的双胞胎兄弟,首发症状：视物模糊，中央视力丧失;发展(几个月内)：进行性视神经萎缩，视力下降，两眼同时或相继出现无痛性、完全或接近完全失明。,30/60,2017/12/28,视乳头盘苍白，毛细血管扩张,31/60,2017/12/28,LHON 视神经髓鞘染色，示髓鞘缺损。中央和周围神经轴突更为严重，与视乳头黄斑束的退化相紊和。,32/60,2017/12/28,33/60,2017/12/28,MTND4*LHON G11778A：占5070%. 脱氢酶第4亚单位第340位的Arg (高度保守) His氧化作用效率。,三种突变(90%),34/60,2017/12/28, MTND1*LHON G3460A：33。 MTND6*LHON T14484C：占加拿大患者的84。,三类突变均因mRNA错义突变降低了呼吸链复合物的活性，致呼吸链功能受阻。,35/60,2017/12/28,例如：MT ND4*LHON 11778A,突变基因: NADH脱氢酶第4亚单位基因,疾病:缩略语,突变位点: 第11778位碱基突变为A,或G11778A, 该位点由GA,36/60,2017/12/28,(二)MERRF综合征,MERRF综合征(myoclonus epilepsy and ragged-red fibers, MERRF，肌阵挛癲痫和碎红纤维病)。一种线粒体脑肌病，具有大脑与肌肉多系统功能紊乱症状。,37/60,2017/12/28,38/60,2017/12/28,39/60,2017/12/28,Regged-red fiber,40/60,2017/12/28,突变：tRNAlys基因突变。mtDNA8344AG阈值：异质性神肌细胞为90%。年龄增大, 阈值降低, 60岁，突变型线粒体达85%时表现严重症状。？,41/60,2017/12/28,MT T K * MERRF A8344G,突变的遗传命名,转运RNA (tRNA)基因,赖氨酸简写,42/60,2017/12/28,(三)MELAS综合征,MELAS(Mitochondrial Encephalomyopathy with Lactic Acidosis and Stroke-like episodes, MELAS)：线粒体脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征。,43/60,2017/12/28,44/60,2017/12/28,MT T L1*MELAS A3243G,两个tRNAleu基因之一,tRNAleu结构改变；tRNAleu基因和rRNA基因下游紧密结合的转录终止子失活 rRNA和mRNA的转录比例改变.,45/60,2017/12/28,脑和肌肉的小动脉和毛细血管壁中有大量形态异常的线粒体聚集 脑肌病。丙酮酸代谢障碍致大量乳酸生成，并在血液和体液中累积，pH乳酸中毒。大脑皮层和脊髓白质损伤中风样发作。,46/60,2017/12/28,MELAS-small infarct (blue arrows),47/60,2017/12/28,基因突变位点的杂质性：基因内部可发生多个位点突变, 如3250, 3251, 3260, 3302, 3303等。临床症状的杂质性：同一位点的突变可导致不同的临床症状，不同位点的突变可导致相同的临床症状。,48/60,2017/12/28,（四）链霉素耳毒性耳聋,氨基糖甙类药物敏感性耳聋Aminoglycoside antibiotics induced deafness有家族性倾向母系遗传特征线粒体遗传病,49/60,2017/12/28,有庆大霉素、链霉素及卡那霉素等氨基糖苷类抗生素应用史。中重度感音神经性耳聋，双侧对称性高频听力下降。,50/60,2017/12/28,突变：mtDNA 12S rRNA A1555G效应：12S rRNA结构改变，与氨基糖甙类抗生素高亲和性，导致：耳窝毛细胞的功能被干扰；抑制呼吸链蛋白合成，影响ATP的产生。异质性：7445TG，影响CO和tRNASer。,51/60,2017/12/28,12S rRNA与氨基糖甙类抗生素高亲和性耳窝毛细胞的多糖(带负电荷)与抗生素(带正电荷)结合，功能被干扰。,52/60,2017/12/28,(五)KSS综合征,KSS病(Kearns-sayre Syndrome, KSS)慢性进行性眼外肌麻痹。,53/60,2017/12/28,There is a faint speckled pigmentary retinopathy evident in the periphery-a light salt and pepper change.,进行性眼外肌麻痹, 视网膜色素变性, 复视、弱视。共济失调, 耳聋, 痴呆；语言、吞咽障碍；心肌电传导异常, 糖尿病20岁发病, 几年内死亡。,54/60,2017/12/28,突变：1000bp大片段缺失和复制。缺失片段：常见8468bp 13446bp间缺失4977bp，约占KSS病例的1/3。,55/60,2017/12/28,缺失效应：ATP8ND5基因间缺失。 复制(代偿性)：非缺失基因过表达，呼吸链组成成分失平衡。,56/60,2017/12/28,遗传方式：不表现特定母系或核基因遗传。阈值：不同组织有区别。当异质性肌细胞的细胞中缺失线粒体85%时表现KSS典型症状，阈值较低时仅表现眼外肌麻痹。,57/60,2017/12/28,Pearson Syndrome：一种早发性、致命性疾病。患者造血干细胞大量线粒体缺失或 (和)复制，铁利用障碍缺铁性贫血铁粒幼红细胞性贫血(Sideroblastic anemia)。,铁粒幼红细胞：幼红细胞