医学遗传学-多基因遗传病-群体

2017/12/28,1/180,第七章 多基因遗传病(polygenic disorders ),一、多基因遗传的定义和特点二、多基因遗传病,2017/12/28,2/180,一、掌握：概念：易患性、阈值，遗传率，数量性状与质量性状；数量性状的遗传特征与群体分布特征；多基因遗传病复发风险与亲属级别的关系。二、熟悉其他影响多基因遗传病复发风险估计的因素。三、了解：遗传率的计算方法；,学习大纲,2017/12/28,3/180,遗传病的分类及发病率,2017/12/28,4/180,2017/12/28,5/180,2017/12/28,6/180,2017/12/28,7/180,多基因遗传性状,2017/12/28,8/180,第一节 多基因遗传的定义和特点,一、多基因遗传的定义二、多基因遗传的特点,2017/12/28,9/180,多基因遗传(polygenic inheritance):多因子遗传,指由两对或两对以上等位基因及环境因素共同作用所决定的性状或疾病的遗传方式。,一、多基因遗传的定义,2017/12/28,10/180,1909年遗传学家Nilsson-Ehle多基因遗传要点：受两对或更多对等位基因控制。等位基因彼此之间没有显性和隐性区分而是共显性。每对等位基因对该性状形成作用微小微效基因，但它们有累加效应(additive effect) 表型。表型除了受微效基因的影响外，也受环境因素影响。,2017/12/28,11/180,多基因遗传的性状-数量性状(quantitative character),质量性状(qualitative character)-单基因遗传的性状。,二、多基因遗传的特点, 一对等位基因控制；性状之间有清楚的分界线；没有过度的中间类型。,性状分布不连续,2017/12/28,12/180,多基因遗传-数量性状, 受多对等位基因控制；性状之间没有清楚的分界线；有过度的中间类型。,性状分布是连续的,2017/12/28,13/180,苯丙酮尿症:不同基因型苯丙氨酸羟化酶的基因活性变异分布.,人身高变异分布,患者,质量性状和数量性状在人群中的变异分布,2017/12/28,14/180,数量性状的遗传：,2017/12/28,15/180,1由多对微效基因控制。,如人的肤色，设有3对基因Aa、Bb、Cc控制。ABC黑，abc白。故AABBCC的个体是黑肤色个体，而aabbcc的个体是白肤色个体。,2017/12/28,16/180,两极端类型个体婚配(AABBCC aabbcc),子代为杂合子，中间性状类型,2017/12/28,17/180,2. 微效基因之间遵循分离律和自由组合律。,一个中等肤色个体可形成8种配子（23）,ABC Abc AbC ABCAbc aBc abC abc,Aa Bb Cc,2017/12/28,18/180,两中等肤色的个体婚配，后代有64种基因型，大多表现中等肤色,极端类型占少数。,3. 配子随机结合使大部分个体为中间性状,2017/12/28,19/180,64种基因型按不同肤色类型归并成7组(每组含相同数目增白基因和增黑基因) 按频数分布做成柱形图：趋于正态分布的曲线。,2017/12/28,20/180,数量性状遗传特点：两个极端个体子一代都是中间类型，但是受环境因素影响也在一定范围内变异。中间类型个体（子一代）婚配后代大都是中间类型但其变异比第一代更广泛，有时会出现极端类型的个体。在一个随机婚配的群体中，变异范围很广泛，但是大多接近中间类型，极端个体很少。,2017/12/28,21/180,第二节 多基因遗传病(polygenic diseases),一、易患性与发病阈值二、遗传率三、多基因病遗传特点四、多基因遗传病再发风险估计,2017/12/28,22/180,多基因遗传病是一类发病率高，病情复杂的疾病，对病因、发病机制的研究和发病分析，要同时考虑遗传因素与环境因素。,2017/12/28,23/180,一、易患性(liability)与发病阈值,易患性：由遗传基础和环境因素共同决定个体患某种多基因病的可能性称易患性。2. 易感性(susceptibility)：多基因病中，由遗传因素决定发生某种多基因病的风险，称易感性。在一定环境条件下，易感性代表一个人的易患性高低。,2017/12/28,24/180,易患性变异在群体中大部分接近平均水平，极端类型占少数。当个体的易患性达到或超过一个限度，就可能患病。这个限度称阈值。,2017/12/28,25/180,3. 阈值(threshold)：定义：决定多基因病发病的易患性最低限度称阈值。在一定环境条件下，阈值代表发病所必须的、最少的致病基因的数量,阈值是易患性变异的某一点 (位于正态分布曲线的右侧尾部)，超过此点的个体将患病。,2017/12/28,26/180,阈值将群体区分为不连续的两种性状：正常人和患者。故多基因遗传病为阈值相关疾病。,2017/12/28,27/180,4.易患性的估计,个体的易患性,无法测量，只能根据子女的发病情况作粗略估计。群体的易患性,必须利用群体资料来估计。,群体,2017/12/28,28/180,利用正态分布曲线平均值()与标准差()的关系,根据群体发病率进行推算。距离越近，群体发病率，易患性。,:占总数的68.28%, 余31.72%, 右侧15.86%2:占总数的95.46%, 余4.54%, 右侧2.27% 3:占总数的99.73%, 余0.27%, 右侧0.135%,群体易患性平均值估计,2017/12/28,29/180,即根据群体患病率，反向推算阈值与均数之间的距离(标准差数)。 :右侧占15.86% 2:右侧占2.27% 。3:右侧占0.135% 。,2.27,2017/12/28,30/180,即根据调查得的该群体的患病率，反向推算阈值与均数之间的距离(标准差数)。距离越近,群体发病率, 群体易患性。,2017/12/28,31/180,1、遗传率(heritability, h2或H):也称遗传度或遗传力，指遗传因素(即致病基因)在决定该疾病中所起作用的大小，一般用百分率(%)表示。,二、遗传率,2017/12/28,32/180,H=100%，表明疾病发生完全由遗传因素决定，与环境没有关系。H=0%，表明疾病发生完全由环境决定，与遗传因素没有关系。H=7080%，遗传率高，说明遗传因素对该病的发生起重要作用。如唇腭裂。H=3040%，遗传率低，说明遗传因素对该病的发生作用不显著。如先心病。,2017/12/28,33/180,2、遗传率的计算,有两种计算方法：,2017/12/28,34/180,1. 一级亲属发病率法( Falconer公式),原理： 公式的建立依据是患者一级亲属的发病率与遗传率有关（呈直线回归关系）:亲属发病率越高，遗传率越大。 可通过调查患者亲属的发病率，进行回归分析，求遗传率。,2017/12/28,35/180, Falconer列出的以患者一级亲属的发病率与遗传率的关系建立的方程为：,b: 回归系数r: 亲属系数,2017/12/28,36/180,亲属系数(coefficient of relationship) ：有共同祖先的两个人，在某一位点上具有同一基因的概率。,概 念,2017/12/28,37/180,一级亲属（first degree relatives） -父母、同胞、子女 二级亲属（Second degree relatives） -祖/外父母、叔姑/舅姨、半同胞、侄/甥、孙/外孙子女三级亲属(third degree relatives) -曾/外曾祖父母、曾/外曾孙子女、一级表亲,推算方法,2017/12/28,38/180,一级亲属,按分离定律，一对等位基因每传递一代，子代可得到其中一个基因的概率为1/2。所以亲子之间的亲属系数为1/2。同胞之间的亲属系数也为1/2。,1/2,Aa,Aa,P1,P2,Aa,Aa,2017/12/28,39/180,1/4,二级亲属, 1从1获得a的概率： 1/21/2=1/4 3从1获得a的概率：1/2 1与3从1同得a的概 率：1/41/2=1/8 同理，1与3从2同得a 的概率： 1/41/2=1/8 1与3从共同祖先得相同 基因a的概率:1/81/8 1/4,Aa,Aa,P1,P2,Aa,Aa,2017/12/28,40/180,1从1获得a的概率： 1/21/2=1/42从1获得a的概率： 1/4 1与2从1同得a的概率：1/41/4=1/16同理，1与2从2同得a的概率：1/41/4=1/161与2从共同的祖先得相同的基因a的概率:1/161/16 1/8,1/8,三级亲属,Aa,Aa,P1,P2,Aa,Aa,2017/12/28,41/180, Falconer列出的患者一级亲属的发病率与遗传率的回归方程为：,b: 回归系数r: 亲属系数,2017/12/28,42/180, 回归系数的计算公式为：,Xg：群体易患性平均值与阈值间的标准差数，Xr ：患者一级亲属易患性平均值与阈值间的标准差数; ag: 群体易患性平均值与患者易患性平均值之间的标准差数。,2017/12/28,43/180,举例说明,群体发病率已知群体发病率未知,2017/12/28,44/180,例1：先天性房间隔缺损的群体发病率为1/1000，100名先证者的家系调查，669名患者一级亲属中有22人发病，发病率为3.3%，求h2。,查表,已知群体发病率,2017/12/28,45/180,已知：qg=0.1%； qr=3.3%查表: Falconer表根据群体发病率和患者一级亲属发病率，查Xg、 ag、 Xr qg=0.1%，查表得：Xg=3.090；ag=3.367 qr=3.3%，查表得：Xr=1.838；,2017/12/28,46/180,求h2 则：,代入公式求回归系数：,即遗传率为74.4%。,2017/12/28,47/180,可设对照组，调查对照组(control)一级亲属发病率，用下式计算：,Xc: 对照组亲属易患性平均值与阈值间的标准差数；ac: 对照组亲属易患性平均值与患者易患性平均值间的标准差数；Pc: 对照组亲属不发病率。,未知群体发病率,2017/12/28,48/180,江苏启东肝癌调查，肝癌患者6591名一级亲属中有359人发病，发病率为5.45%(qr)，正常对照组的5227名一级亲属中有肝癌患者54人，发病率为1.03%(qc)。求h2。,举 例,查表,2017/12/28,49/180,已知 患者一级亲属发病率qr=5.45% 对照组一级亲属发病率qc=1.03% Pc=1qc=10.0103=0.9897；(公式中用Pc) 查表：查Falconer表得：Xc= 2.315；ac=2.655； qr=5.45%，查Falconer表得：Xr= 1.607,2017/12/28,50/180,代入公式求回归系数：求h2 即肝癌发生的遗传率为55.3%。,2017/12/28,51/180,2. 双生子法(Holgiger公式),公式原理: 疾病的h2越高，一卵双生子的患病一致率与二卵双生子的患病一致率差距越大。,CMZ: 一卵双生子同患病率CDZ: 二卵双生子同患病率,2017/12/28,52/180,躁狂抑郁性精神病的调查：15对一卵双生子中同患病的有10对，同病率为67%；40对二卵双生子同患病的有2对，同病率为5%；计算h2。代入公式： 即躁狂抑郁性精神病的h2 为65%。,举 例,2017/12/28,53/180,两种方法的比较,Falconer 公式 Holgiger 公式,2017/12/28,54/180,3应用遗传率的注意事项,遗传率由特定环境中特定人群的发病率估算所得，不宜外推到其他群体。 遗传率是群体统计量，不适宜用到个体。,2017/12/28,55/180,（1）发病率大多超过1/1000（2）发病有家族聚集倾向，系谱分析不符合单基因遗传病，大约有1%10%。（3）发病有种族差异。（4）近亲婚配，子女发病风险增高， q，则a；p u q，则A；,当群体平衡时：,p=q,2017/12/28,116/180,2017/12/28,117/180,基因突变是有害的？,自然选择,2017/12/28,118/180,选择的概念选择对常染色体显性基因的作用选择对常染色体隐性基因的作用选择对X连锁隐性基因的作用选择对X连锁显性基因的作用选择与平衡多态,选择,2017/12/28,119/180,选择,2017/12/28,120/180,选择的含义,取决于个体对环境的适应能力,适合度,2017/12/28,121/180,适合度,2017/12/28,122/180,相对生育率,2017/12/28,123/180,例：比较软骨发育不全性侏儒的相对生育率。 Characteristic (AD) ：normal- to large-sized head, shortened arms and legs (especially the upper arm and thigh), a normal-sized trunk, and waddling gait.,achondroplastic dwarfism,2017/12/28,124/180,丹麦108名软骨发育不全性侏儒共生育27个孩子。其457名正常同胞共生育582个孩子。该108名软骨发育不全性侏儒的相对生育率：,f =,= 0.196,？,27108,582457,2017/12/28,125/180,选择系数,s1f,上例的选择系数是： s1f10.19610.20.8,2017/12/28,126/180,自然选择对群体遗传结构的影响?,ADARXR XD,有利的基因频率不利的基因频率,2017/12/28,127/180,A：致病基因，频率为pa：正常基因，频率为qs：选择系数,1、选择对显性基因(AD)的作用,2017/12/28,128/180,A：致病基因，频率为pa：正常基因，频率为qs：选择系数,?,2017/12/28,129/180,选择淘汰,Aa,2pq,2pqs,1/2,2pqs1/2=spq,AA,2017/12/28,130/180,选择的结果,为什么有害基因没有消失呢？,2017/12/28,131/180,选择使有害基因频率降低，但在群体遗传平衡时，基因频率不变。,选择与突变保持动态平衡，即淘汰的显性基因由新突变的基因补充。,显性基因突变率,选择淘汰的基因频率,2017/12/28,132/180,显性基因突变率,选择淘汰的基因频率,sp,=sp,？,2017/12/28,133/180,(1)先确定被淘汰的基因型频率。被淘汰的基因型频率即患者频率(发病率X)，因为AD遗传病患者多为杂合子，即X2pq；由于p很低，q1，故2pq= X 2p,P值的计算方法,2017/12/28,134/180,(2)确定基因频率 ：根据 X2p， p= X(3)确定选择系数s (或确定相对生育率f)。 s1f (4)求突变率 =sX,2017/12/28,135/180,丹麦哥本哈根调查94075个新生儿中有10人患软骨发育不全性侏儒症， s0.8，求突变率。,练习,v=sp,p= X,X=10/94075,2017/12/28,136/180,pX 1.06310-4sp0.8 1.06310-4 4.2510-5,2017/12/28,137/180,A：正常基因，频率为pa：致病基因，频率为qs：选择系数,2、选择对隐性基因(AR)的作用,2017/12/28,138/180,A：正常基因，频率为pa：致病基因，频率为qs：选择系数,?,2017/12/28,139/180,选择淘汰,aa,q2,q2s,2/2,sq2,2017/12/28,140/180,选择的结果,为什么有害基因没有消失呢？,2017/12/28,141/180,隐性基因突变率,选择淘汰的基因频率,u =sq2,2017/12/28,142/180,(1) 先确定被淘汰的基因型频率。 基因型频率即发病率q2(2) 确定选择系数s(或f)。s1f(3) 求突变率u。 usq2。,计算方法,2017/12/28,143/180,苯丙酮尿症(AR)发病率为6.010-5，已知该病的选择系数为0.85，求突变率。 u = sq2=0.856.010-5 =5.110-5,Exercise,2017/12/28,144/180,选择X连锁隐性基因,A：正常基因，频率为pa：致病基因，频率为qs：选择系数,3、选择对X连锁隐性基因的作用,2017/12/28,145/180,选择淘汰,XaY,q,qs,1/3,1/3 sq,XaXa,2017/12/28,146/180,2017/12/28,147/180,血友病A的遗传方式为XR，几乎患者都是男性。男性的发病率为8.010-5 ，选择系数s=0.75。求突变率u 。 u =1/3sq=1/38.010-50.75=2.0 10-5,Exercise,2017/12/28,148/180,A：致病基因，频率为pa：正常基因，频率为qs：选择系数,4、选择对X连锁显性基因的作用,2017/12/28,149/180,选择淘汰,XAY,p,ps,1/3,1/3 sp,XAXa,XAXA,2pq,2pqs,1/3,2/3 spq,2017/12/28,150/180,2017/12/28,151/180,多态性(polymorphism) ：群体中同一基因座位上有两个以上的等位基因同时存在，其中频率最低的基因（0.01）频率也远远高于突变率。,平衡选择,5、选择与平衡多态性,2017/12/28,152/180,平衡选择现象,突变基因频率极低，若再受选择作用，则无法构成群体多态。,突变基因选择优势,杂合子超显性(overdominance)：即杂合子的适合度高于纯合子。,杂合体的选择优势补偿纯合子淘汰的突变基因，导致群体中出现多态现象,结果,2017/12/28,153/180,HbS杂合子(Aa)对恶性疟原虫的抵抗力比AA、aa强。,该地区的致病基因(s)频率可达20%，远远高于一般致病基因突变率，构成多态现象。,超显性现象举例,结果,2017/12/28,154/180,中性突变,突变,2017/12/28,155/180,第三节 近 婚 系 数,近亲婚配近婚系数的计算方法近亲婚配的危害,2017/12/28,156/180,consanguineous marriage：指34代以内，有共同祖先的人之间的婚配。,近 亲 婚 配,2017/12/28,157/180,近婚系数的定义,inbreeding coefficient (F): 指近婚后代在某一位点获得同一祖先同一基因纯合的概率。,亲缘系数：指有共同祖先的两个人，在某一位点上具有同一基因的概率。,区别,一个个体的概率,计算,两人之间的概率,计算,2017/12/28,158/180,近婚系数的计算,常染色体基因近婚系数X连锁基因近婚系数,2017/12/28,159/180,常染色体基因近婚系数,2017/12/28,160/180,兄妹常染色体基因近 婚 系 数,A1A2,A3A4,A1A1A2A2A3A3A4A4,A1A1,F,4,2017/12/28,161/180,表兄妹常染色体基因近婚系数,A1A2,A3A4,A1A1A2A2A3A3A4A4,A1A1,F,4,2017/12/28,162/180,隔代表亲常染色体基因近婚系数,A1A2,A3A4,A1A1A2A2A3A3A4A4,A1A1,F,4,2017/12/28,163/180,兄妹,非隔代时，n = 2世代数(从共同祖先到S的世代数),F,2017/12/28,164/180,表兄妹,重表兄妹,2017/12/28,165/180,隔代表亲,隔代时，n = 代1世代数(从祖先经过亲代1到S的世代数) + 代2世代数(从祖先经过亲代2到S的世代数),2017/12/28,166/180,A1A1A2A2,隔山表亲婚配常染色体基因近婚系数,A1A2,A1A1,A2A2,F,2,2017/12/28,167/180,隔山表亲,非隔代时，n=2世代数(从共同祖先到S的世代数),2017/12/28,168/180,隔山隔代表亲,隔代时，n = 代1世代数 (从祖先经过亲代1到S的世代数) + 代2世代数 (从祖先经过亲代2到S的世代数),2017/12/28,169/180,常染色体基因近婚系数计算公式,或,非隔代时，n=2世代数(从共同祖先到S的世代数)隔代时，n=代1世代数 (从祖先经过亲代1到S的世代数) + 代2世代数 (从祖先经过亲代2到S的世代数),非隔山时用,隔山时用,2017/12/28,170/180,男性是半合子，无法纯合，所以近亲婚配对儿子无影响，只计算女儿的F值。,男性X染色体传递给女儿的概率为1，给儿子的概率为0，女性将X染色体传递给女儿和儿子的概率均为1/2。,注意,X连锁基因的近婚系数,2017/12/28,171/180,表兄妹的种类,2017/12/28,172/180,姨表兄妹X连锁基因的近婚系数,X1Y,X2X3,X1X1X2X2X3X3,X1X1,X2X2,2017/12/28,173/180,X3X3,X1Y,X2X3,X1X1X2X2X3X3,F,2017/12/28,174/180,舅表兄妹 X连锁基因的近婚系数,X1Y,X2X3,X1X1X2X2X3X3,X2X2,X3X3,F,=1/8,2017/12/28,175/180,姑表兄妹X连锁基因的近婚系数,X1Y,X2X3,X1X1X2X2X3X3,F,0,2017/12/28,176/180,堂表兄妹X连锁基因的近婚系数,X1Y,X2X3,X1X1X2X2X3X3,F,0,2017/12/28,177/180,因此仅就X连锁基因看:姨表兄妹的近婚系数(3/16)大于舅表兄妹的近婚系数(1/8)。姑表兄妹和堂表兄妹