2015年ASCO晚期肠癌进展

2015ASCO晚期肠癌治疗进展 结直肠癌是全球的高发肿瘤 全球发病率 21 10万 男性 17 10万 女性 全球死亡率 10 5 10万 男性 7 10万 女性 发病率最高的为北美 欧洲 大洋洲等经济较发达地区中国 日本等东亚国家的发病率也相对较高 中国结直肠癌发病率 死亡率 恶性肿瘤的第四和第五位 数据来自globocan 2012 中国医学论坛报2013年3月7日 在化疗的基础上联合靶向药物大大改善了不可切除mCRC患者的总生存期 过去20年间 随着新药问世以及治疗策略的多样化 晚期不可切除晚期结直肠癌的中位生存期为约30个月13 1 SaltzLB etal NEnglJMed2000 343 905 914 2 DouillardJY etal Lancet2000 355 1041 1047 3 GoldbergRM etal JClinOncol2004 22 23 30 4 HurwitzH etal NEnglJMed2004 350 2335 2342 5 FalconeA etal JClinOncol2007 25 1670 1676 6 SaltzLB etal JClinOncol2008 26 2013 2019 7 BokemeyerC etal AnnOncol2011 22 1535 1546 8 VanCutsemE etal JClinOncol2011 29 2011 2019 9 DouillardJY etal 2011ASCOAbstract3510 10 HeinemannV etal 2013ASCOAbstractLBA3506 11 FalconeA etal 2013ASCOAbstract3505 12 VenookA etal 2014ASCOAbstractLBA3 13 AprileG etal WorldJGastroenterol2013 19 46 8474 8488 KRAS野生型肿瘤 注 此图中的数据比较并非来自头对头的临床研究 目前用于治疗mCRC的药物 瑞戈非尼 阿柏西普 帕尼单抗 西妥昔单抗 贝伐珠单抗 化疗 VEGF EGFR 部分药物目前在中国尚未上市 贝伐珠单抗一线或二线治疗mCRC III期研究中联合不同化疗方案使患者显著获益 EGFR抑制剂一线治疗 仅对KRAS野生型mCRC患者能够获益 Hurwitz etal NEJM2004 Saltz etal JCO2008 Tebbutt etal JCO2010 Cunningham etal ASCOGI2013 Giantonio etal JCO2007 VanCutsem etal JCO2011 Bokemeyer etal AnnOncol2011 Maughan etal Lancet2011 Douillard etal ASCO2011 Douillard etal ASCO2013 RAS BRAF突变的结直肠癌治疗如何治疗 结直肠癌中KRAS NRAS BRAF的突变分布 JanakiramanM etal CancerRes2010 70 14 5901 5111 PriceTJ etal JClinOncol2011 29 2675 2682 SridharanM etal Oncology WillistonPark 2014 28 2 110 118 2015ASCO热点一 BRAF突变的研究 Phase1 2StudyoftheMEKInhibitorTrametinib BRAFInhibitorDabrafenib andAnti EGFRAntibodyPanitumumabinPatientsWithBRAFV600E MutatedMetastaticColorectalCancer AtreyaCE etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstract103 MEK抑制剂曲美替尼 trametinib T BRAF抑制剂达拉非尼 dabrafenib D 和抗EGFR帕尼单抗 panitumumab P 治疗BRAFV600E突变型mCRC MEK116833研究 TargetingBRAF mutant BRAFm Cancers AtreyaCE etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstract103 背景已知BRAF突变靶向治疗对于黑色素瘤有较好疗效 维罗非尼 vemurafenib V 结直肠癌较黑色素瘤BRAFm发生率少 但死亡人数多 AtreyaCE etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstract103 背景 BRAFm特异性生物学特性 起源于近端 右半 结肠的锯齿状腺瘤微卫星不稳定性高甲基化RAS野生型患者 女性 腹膜 淋巴结或脑转移 AtreyaCE etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstract103 BRAFm的CRC预后差 标准治疗的中位PFS 1线治疗 6个月2线治疗2 3个月 背景 AtreyaCE etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstract103 背景 维罗非尼 vemurafenib V 对于BRAFmCRC的疗效差 在一项 期试验中证明RR只有5 VS Why 机制 Dabrafenib D Trametinib T LimitedActivityinBRAFmCRC AtreyaCE etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstract103 达拉非尼 BRAFm抑制剂 曲美替尼 MEK抑制剂 是否能够提高疗效 CanTargetingEGFROvercomeResistancetoBRAF MEKInhibitorsinBRAFmCRC AtreyaCE etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstract103 D T能够使得细胞外调节激酶ERK磷酸化降低 组织学积分 加上帕尼单抗 EGFR抑制剂 能否提高D T的疗效 方法 BRAFV600E突变的mCRCn 69 D P D150mgtwicedaily BID P6mg kgevery2weeks Q2W D T P D150mgBID T2mgoncedaily QD P6mg kgQ2W P T P6mg kgQ2W T2mgoncedaily QD 1 其中有24个患者接受了推荐的2期方案 recommendedphase2regimen RPR2 2 其中有2个患者是EGFR获得性耐药 R D P n 20 D T P n 351 AtreyaCE etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstract103 主要终点 ORR次要终点 PFS P T n 142 Demographics AtreyaCE etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstract103 患者特征 DermatologicToxicity AtreyaCE etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstract103 皮肤毒性是剂量减少或治疗中断或延迟的主要原因 BestResponseWithConfirmationPercentChangefromBaselineatMaximumReductioninTumorMeasurement AtreyaCE etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstract103 RR DurationonStudy AtreyaCE etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstract103 研究持续时间和反应持续时间 Investigator AssessedBestResponse RECIST1 1Criteria AtreyaCE etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstract103 ORR和PFS Investigator AssessedBestResponse RECIST1 1Criteria AtreyaCE etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstract103 帕尼单抗的剂量减小是否能增加PFS的获益 Slide24 AtreyaCE etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstract103 D T P减少ERK磷酸化 而D P没有 AtreyaCE etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstract103 对比CRC和黑色素瘤中以达拉非尼为基础的治疗减少ERK磷酸化的程度 AtreyaCE etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstract103 结论 达拉非尼 帕尼单抗 曲美替尼 D P T 比D P或D T更为有效 皮肤毒性显著 造成剂量减少或治疗中断或延迟 D P T抑制MAPK信号通路 表现在ERK磷酸化的减少上 的强度比D P或D T更高 但是比单用达拉非尼治疗BRAF突变型黑色素瘤抑制的强度还是弱一些 完善P T方案 完善BRAF突变和EGFR获得性耐药队列研究延伸D P T方案 帕尼单抗4 8mg kgvs 6mg kgQ2W 作为一线治疗对比2 4线治疗 MEK116833后续研究 BRAFm PosterDiscussion的两篇研究 3510 3509 SeligmannJF etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509 3509 对2530例来自于COIN FOCUS PICCOLO三个研究患者的BRAF状态进行研究 为找出BRAFmCRC预后差的原因为避免BRAF状态和抗EGFR的相互影响 选择了三个只用化疗的随机研究 研究终点 OS PFS Post progressionsurvival P PS RR SeligmannJF etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509 BRAFm患者在一线治疗中有显著的差OS 而在二线治疗中没有 SeligmannJF etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509 一线治疗结束后 得到了关键的发现 BRAFm患者的P PS较BRAFwt短一半以上 12周化疗后达到SD的BRAFm患者在计划的中断化疗期间并没有发生更不利的情况 在一线治疗进展后 与BRAFwt相比 BRAFm患者更少会接受二线治疗 和BRAFwt相比 一 二线治疗中BRAFm在以下几方面发生率增加 BRAFm发生率 COIN 10 1 FOCUS 7 8 PICCOLO 8 7 二线治疗进展后 BRAFm的P PS结果并没有比BRAFwt差 5 9vs6 5月 HR 1 13 p 0 59 SeligmannJF etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509 3509其他结果 在三个大型随机对照研究中 BRAFm和BRAFwt显著的不同点在于一线治疗后的进展 BRAF突变的患者接受二线化疗的可能性更低 然而 BRAF状态对于接受二线化疗的患者来说影响很小 当疾病无进展时 BRAFm患者更倾向于治疗中断 需要在进展后进行活检以辨别生存期快速下降的生物学机制 3509结论 SeligmannJF etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509 BRAFm患者一线治疗该选择什么方案 LoupakisF etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510 3510 TRIBE的分子分型亚组分析 哪些患者能真正从FOLFOXIRI治疗中获益 LoupakisF etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510 FIRE 3研究和TRIBE研究中入组特征的比较 LoupakisF etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510 TRIBE研究中FOLFOXIRI Bev组有PFS获益 表明BRAFm的患者可能最能从FOLFOXIRI中获益 但是其可信区间较宽 LoupakisF etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510 与CALGB80405研究 33 4月 相似 TRIBE研究中FOLFOXIRI Bev组有OS获益 FOLFOXIRI Bev在mCRC所有分子亚型中都有获益 特别适合突变型患者 而BRAFm的CRC患者可能可以从中获益更多 但是生存和其他分子分型相比还有较大差距 RAS和BRAF对预后的影响 LoupakisF etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510 3510结论 热点一BRAFm总结 世界范围内正在进行的有关BRAFm的研究 热点一BRAFm总结 一旦BRAF靶向治疗疗效确定后需进行价值讨论 BRAF突变的一线治疗方案如有合适的患者考虑FOLFOXIRI bev 晚期CRC的分子分型现状 扩大的RASBRAFV600E获得更多及更好的治疗方法即使是转移癌 微卫星不稳定性仍然存在 DNA错配修复缺陷 dMMR 有望成为预测PD 1抑制剂疗效的首个生物学标志 2015ASCO热点二 错配修复缺陷的CRC如何治疗 PD 1BlockadeinTumorswithMismatchRepairDeficiency LeD etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100 PD 1抑制剂治疗错配修复缺陷 dMRR 肿瘤 LeD etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100XiaoY etal CancerDiscov 2015 5 1 16 8 背景 dMMR和MSI 20世纪90年代早期 Papadopoulos和Vogelstein首先定义了dMMRDNA错配修复 MMR 负责DNA复制中碱基错配的修复 MMR缺失状态 dMMR 可导致DNA序列错误复制 造成简单序列的增加或丢失 从而引发微卫星不稳定效应 microsatelliteinstability MSI 先天的配系突变 Lynch综合征 和 或后天的散在突变 MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EpCAM 表观遗传沉默 MLH1的高甲基化 黑色素瘤和肺癌 dMMR结肠癌 pMMR结肠癌 背景 不同类型肿瘤的体细胞突变程度 LeD etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100 每种肿瘤的体细胞突变数 结直肠癌 背景 相关的肿瘤类型 LeD etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100 其他相关的肿瘤类型 子宫内膜癌 胃癌 小肠癌 壶腹部癌 胆管癌 胰腺癌 肉瘤 前列腺癌 神经胶质瘤等 和遗传性非息肉性结肠癌 HNPCC 相关 几乎所有林奇综合症的肠癌患者都有MMR缺陷MMR缺陷约占散发肠癌患者的15 20 约有5 的晚期结肠癌患者携带dMMR突变II期肠癌中dMMR预后好 而单独5FU治疗不获益 期肠癌中dMMR预后差 PD 1是位于T细胞表面的受体之一 它和配体PD L1和PD L2结合后可以抑制T细胞的过度活化 从而抑制T细胞的功能 起到免疫应答的负性调节作用 将人体的免疫应答控制在正常范围之内PD L1表达在肿瘤细胞和巨噬细胞上 能够抑制免疫监视作用 使得肿瘤生长Pembrolizumab是一种人源化IgG4单克隆抗体 密切结合PD 1 阻止PD 1和PD L1及PD L2结合 将受抑制的T细胞 武装 起来 转化为对抗肿瘤的特异性活化的T细胞 起到肿瘤免疫治疗的作用 背景 PD 1抑制剂 Pembrolizumab 的基本原理 LeD etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100KeirMEetal AnnuRevImmunol 2008 26 677 704 PardollDM NatRevCancer 2012 12 252 64 Slide8 LeD etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100 方法 BaselineDemographics LeD etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100 结果 基线特征 LeD etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100 结果 生物标志物 疾病相关的CEA CA19 9 CA125仅仅在使用一个或两个剂量的PD 1抑制剂后便下降 这个现象与PFS和OS的获益相关 结果 客观反应率ORR 不良事件AE ORR AE LeD etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100 LeD etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100 结果 靶向病灶的反应程度 疾病控制的持续时间 靶向病灶的反应程度 疾病控制的持续时间 LeD etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100 结果 肿瘤缩小 相应的生物标记物CEA dMMR结直肠癌使用1个剂量抗PD 1治疗后CEA就开始下降 dMMR胆管癌使用2个剂量抗PD 1治疗后CEA开始下降 结果 PFS OS LeD etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100 HR 0 103P 0 001 HR 0 216P 0 02 PFS OS LeD etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100 结果 PD L1表达 CD8 T细胞浸润 T代表肿瘤 N代表正常组织 黄色是肿瘤和正常组织的分界线 结果 PD L1 CD8 T 突变和疗效的关系 LeD etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100 LeD etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100 总结 dMMR肿瘤对于PD 1抑制剂有高的反应率 在许多dMMR肿瘤中都显示了临床获益 包括结肠癌 子宫癌 胃癌 前列腺癌 十二直肠癌和胆管癌 生物化学反应和PFS OS相关联 dMMR肿瘤有着高体细胞突变率 并且在肿瘤浸润前沿细胞中有CD8 T细胞和PD L1的高表达 期高MSICRC曾 2种标准治疗肿瘤组织和血液样本用来检测MSI状态 1个可测量的病灶 RECIST1 1 ECOGPS0或1分 确认有无MSI H状态 排除 Pembrolizumab200mgQ3W 完全缓解 部分缓解或稳定 进展 允许终止 治疗35周期直至进展或不可耐受的毒性 终止 评估反应 每9周主要终点 ORR RECIST1 1 次要终点 反应持续时间 疾病控制率 PFS OS 安全性 LeD etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100 后续研究 KEYNOTE 164 无 有 LeD etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100 这是第一个利用肿瘤的基因遗传学来指导免疫治疗的研究 结论 dMMR存在于 4 5 的下列肿瘤中 结肠 直肠 子宫内膜 胃 胆管 胰腺 前列腺和脑 dMMR的检测是可以方便的靠现有手段进行 经济上也可行 表明基因遗传学在PD1治疗dMMR肿瘤上比组织学更有影响力 2015ASCO热点三 维生素D对mCRC的预后作用 VitaminDStatusandSurvivalofMetastaticColorectalCancerPatients ResultsfromCALGB SWOG80405 Alliance KimmieNg etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503 维他命D状态和mCRC生存 来自于CALGB SWOG80405 背景 维他命D和结直肠癌 维他命D VitD 抑制细胞增殖和血管生成 诱导细胞分化和凋亡并且有抗炎作用维他命D受体 VDR 和1 羟化酶在CRC细胞中表达 VDR高表达的细胞抗增殖效果强1VitD治疗APCmin小鼠减少了肿瘤负荷2 而在VDR无效的APCmin小鼠中 腺瘤的数量和大小均增加3低血清25 OH D水平和CRC的风险相关4 1EvansSR etal ClinCancerRes1998 4 2869 762HuertaS etal CancerRes2002 62 741 63ZhengW etal IntJCancer20114MaY etal JClinOncol2011 29 3775 82KimmieNg etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503 ProspectiveCohortStudyof304CRCPatientsSuggestsAssociationBetweenPre Diagnosis25 OH DandSurvival KimmieNg etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503 背景 一项304例CRC患者的前瞻性队列研究表明了诊断前的25 OH D水平和生存相关 期和 期患者生存获益可能更大 最高水平VitD的患者拥有48 的生存获益 研究目的 高VitD水平在mCRC中是否和提高生存相关 KimmieNg etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503 CALGB SWOG80405 最终设计 mCRC一线治疗KRAS野生型 密码子12 13 分层 FOLFOX FOLFIRI之前辅助化疗之前放疗 FOLFIRI或FOLFOX医生自选 化疗 西妥昔单抗 化疗 贝伐单抗 主要终点 OS KimmieNg e