肺动脉高压-最新版本

肺动脉高压 2 专用术语说明肺循环高压 整个肺内循环系统 任何系统或者局部病变导致肺循环血压增高 包括 肺动脉高压 肺静脉高压 混合性高压 肺动脉高压 孤立的肺动脉血压增高 而肺静脉压力正常 动脉型肺动脉高压 特发性肺动脉高压 无任何原因 遗传 病毒 药物等 发生的肺动脉高压 3 肺动脉高压基本概念 由多种已知或未知原因引起的肺动脉压异常升高的一种病理生理状态 最终会导致右心衰竭 健康成人 海平面状态 静息时 右心导管测量肺动脉平均压 14 3mmHg 正常上限20mmHg 肺高血压血流动力学诊断标准 mPAP 25mmHg 4 肺高血压最新临床分类DanaPoint 2008 1 肺动脉高压 PAH 1 1特发性肺动脉高压1 2遗传性肺动脉高压1 2 1BMPR21 2 2ALK1 endoglin 伴或不伴有遗传性毛细血管扩张症 1 2 3未知1 3药物和毒物诱导1 4危险因素或疾病相关性肺动脉高压1 4 1结缔组织病1 4 2HIV感染1 4 3门静脉高压1 4 4遗传性心脏病1 4 5血吸虫病1 4 6慢性溶血性贫血1 5新生儿持续性肺动脉高压1 肺静脉闭塞病 PVOD 和 或肺毛细血管瘤样增生症 PCH 2 与左心疾病相关的肺高血压2 1收缩性功能紊乱2 2舒张性功能紊乱2 3瓣膜病3 与肺疾病和 或低氧相关的肺高血压3 1COPD3 2间质性肺疾病3 3其他混合性限制和阻塞性通气异常疾病3 4睡眠呼吸紊乱3 5肺泡低通气疾病3 6慢性高原暴露3 7肺发育异常4 慢性血栓栓塞性肺高血压 CTEPH 5 其他不明原因多因素机制的肺高血压5 1血液疾病 骨髓增生性疾病 脾切除术5 2系统性疾病 结节病 肺朗格汉斯组织细胞增生症 肺淋巴管肌瘤病 神经纤维瘤病 血管炎5 3代谢病 糖原贮积病 高雪病 甲状腺疾病5 4其他 肿瘤阻塞 纤维素性纵隔炎 慢性肾衰血透者 5 特发性肺动脉高压 IPAH 临床不明原因的肺动脉高压 病理 致丛性肺动脉病 由动脉中层肥厚 向心或偏心性内膜增生及丛状损害和坏死性动脉炎等构成的疾病 6 流行病学资料 欧洲的资料估计 成人发病率大约为5 9 100万 我国尚无确切统计资料 女性多于男性 大约比例为3 4 1 在服用食欲抑制剂人群中 PPH的发病率比普通人群要高25 50倍 PPH可以累及各个年龄段的人群 包括老年人和幼儿 但在确诊时的平均年龄36岁 青年患者为多 7 流行病学资料 目前认为PAH是一极度恶性疾病 其自然病程较短 患者往往病情进快 如无正确治疗 很快会死于难以纠正的右心衰竭 平均生存时间为2 3年 且国内外均呈逐年增多的趋势 PAH的初诊误诊率很高 治疗也比较混乱 主要原因是对PAH的诊断程序不清楚 不熟悉肺动脉高压的分类 没有掌握PAH的规范化治疗所致 8 诊断与鉴别诊断 目前确诊PAH主要还是依靠传统方法 根据诊断标准 判断肺动脉高压 必须测定患者的平均肺动脉压 并排除所有已知继发性肺动脉高压的病因后 才能确诊为PAH 因肺动脉高压较易识别 PAH的诊断难点及其关键之处为排除其他继发性肺动脉高压及获取患者的肺毛细血管嵌压 要正确诊断PAH 首先必须熟悉可引起肺动脉高压的各种疾病的病理生理及临床特点 然后从病史采集 体格检查方面细致捕捉诊断线索 然后合理安排实验室检查 一一排除 并进行右心导管检查 测取肺毛细而确立PAH的诊断 9 诊断 呼吸困难 最常见的症状 多为首发症状 活动后呼吸困难 进行性加重 静息状态下即感呼吸困难 与心排出量减少 肺通气 血流比例失衡有关 胸痛 右心后负荷增加 耗氧量增多及冠状动脉供血减少等致心肌缺血所致 活动或情绪激动时发生 头晕或晕厥 心排出量减少 脑组织供血突然减少所致 咯血 常为小量咯血 有时也可出现大咯血致死亡 10 诊断 4 既往史 肝炎史 肝炎后肝硬化可致肝肺综合征高压 心脏杂音史 尤其是青少年病人应仔细询问出生时有无心脏杂音提示先天性心脏病 风湿性关节炎史 须注意临床上哑型二尖瓣狭窄 有狭窄无杂音 并不少见 常规体检往往这部分病人关节炎病史常阳性 避孕药接触史 提示患者可能有慢性栓塞性肺动脉高压 减肥药接触史 在服用食欲抑制剂等减肥药的人群中 PPH发病率显著升高 可能与此类药物损害肺动脉内皮有关 11 诊断 5 个人史 应重点询问有无吸毒 不洁性交及同性恋史等HIV感染高危因素 还需注意有无与有毒油类接触史 因为食用污染菜籽油 长期接触印刷油及其他可挥发性工业油的人群 PPH发病率显著增高 6 婚育史 对女性病人应注意有无习惯性流产史 因为习惯性流产是抗磷脂抗体综合征的重要临床特点 而抗磷脂抗体综合征可引起栓塞性肺动脉高压 7 家族史 因6 PAH为遗传性 应询问其直系家属有无类似疾病发作史 目前在国内此类家系少见 对于男性病人应注意询问其母亲 姐妹有无习惯性流产史 应注意有无家族性静脉血栓栓塞史 12 诊断 体格检查体征多与右心衰有关 与肺动脉高压相关疾病的特殊体征有重要的提示价值 上下肢紫绀 上下肢均存在状指杵 趾 往往提示可诊断艾森曼格综合征 单独下肢出现状趾 而上肢正常 多为动脉导管未闭 鼻 体表毛细血管扩张 遗传性毛细血管扩张征 面部红斑 血管畸形 外周血管杂音 结缔组织疾病 13 诊断 心电图心电图无法确诊肺动脉高压 提示右心增大 肥厚 主要变化 电轴右偏 I导出现S波 右室肥厚高电压 主要评估预后 II导的P波 0 25mv 死亡率升高2 8倍 III导的P波每升高1mm 死亡率升高4 5倍 14 诊断 胸部影像学检查 胸片轻到中度PAH病人胸片可正常较重病人胸片可见 a中到高度的肺动脉段突出 肺门动脉明显增宽 b 整个肺野清晰 纹理纤细 与扩张的肺门动脉形成鲜明对比 C右心房 右心室扩大 普通CT与高分辨CT CT能准确显示主肺动脉及左右肺动脉均扩张 周围肺血管的纤细对比鲜明 并能观察到右心肥厚与扩张 高分辨CT能有助于排除肺间质维化 肺泡蛋白沉积症等肺部疾病 肺动脉造影术 不常用于PAH的诊断 但通气灌注扫描有问题时 造影可明确慢性栓塞性肺动脉高压及栓塞部位 15 诊断 多普勒超声心动图诊断PAH的重要手段 筛选肺动脉高压最重要的无创方法 排除先天性心脏病及二尖瓣狭窄等可引起肺动脉高压的常见疾病 定量化测定肺动脉压 目前国际推荐 超声心动图拟诊肺动脉高压的肺动脉收缩压标准为 50mmHg 但需多普勒超声心动图不能直接确诊PPH 肺功能测定 属有帮助的检查 PPH病人可有轻度限制性通气障碍与弥散功能减低 部分重症病人可出现残余容积增加及最大通气量降低 如出现其他表现往往提示可排除PPH 16 诊断 肺通气灌注扫描排除慢性栓塞性肺动脉高压的重要手段 PAH病人可呈弥漫性稀疏或基本正常 多导睡眠监测因10 20 的睡眠呼吸障碍病人合并有肺动脉高压 可疑病人应行睡眠监测 17 诊断 右心导管术 强调 无右心导管资料不能确诊PAH 所以建议如应尽量为患者行右心导管术 右心导管术在诊断PPH的作用有 准确测定肺动脉压力及肺毛细血管嵌压 药物试验估测肺血管反应性及药物疗效 鉴别诊断 PAH的肺动脉压力增高应属肺毛细血管前压力增高 而肺毛细血管嵌压应正常 即使晚期PAH病人其肺毛细血管嵌压略增高 亦不应该 16mmHg 如 16mmHg 高度提示此患者为肺静脉压增高所致肺动脉高压 18 诊断 功能评价 六分钟步行距离试验评价肺动脉高压患者活动耐量重要的方法 推荐对于每个肺动脉高压患者的住院评价中 都要完成该试验 在西方的肺动脉高压治疗中心 第一次入院的肺动脉高压患者均要在治疗前进行此项试验 且试验结果与预后相关 19 6分钟步行试验方法 6WMT 在平坦的地面划出一段长达30 5米 100英尺 的直线距离 两端各置一椅作为标志 患者在期间往返运动 速度由自己决定 在旁的检测人员每2分钟报时一次 并记录患者可能发生的不适 气促 胸闷 胸痛 如患者不能坚持可暂停试验或中止试验 6分钟结束后计算其步行距离 1级 小于300米 2级 300 374 9米 3级 375 449 5米 4级 大于450米 3 4级接近正常或达到正常 20 6WMT 332m IPAH患者的生存率显著降低 6WMT每增加50m 患者死亡的风险降低18 运动时动脉血氧饱和度下降超过10 时 患者死亡风险增加2 9倍 21 肺高血压诊断思路 如何发现肺动脉高压患者 筛查 高危人群组症状 体征 1 PAH相关 2 相关疾病相关心电图 右心负荷增加 电轴右偏 右室肥大心脏超声CXR CT 22 常见症状 呼吸困难咯血胸痛晕厥其他 乏力 心悸 浮肿 声嘶 23 来自其他检查 CXT CTECG超声心动图 24 评价PAH疾病严重程度 稳定性和预后的参数 25 PAH的治疗 1 一般治疗措施首先 采取措施消除可诱发PAH患者病情加重的因素 如 避免感冒 避免中等强度以上的体力活动 以防猝死 尤其是要避免等张运动 避免接触高原等可刺激血管收缩的环境 乘坐飞机时 可建议患者吸氧以对抗高空气压等 2 内科治疗 1 抗凝治疗 PAH患者肺动脉原位血栓形成以及静脉血栓栓塞事件发生的危险性均增加 有研究证实 抗凝治疗确可改善PAH患者的预后 目前对于PAH患者的抗凝治疗一般采用华法林 对于国人来说 使国际标准比值 1NR 达1 5 2 0即可 如应用华法林有禁忌 可间断使用低分子量肝素 26 PAH的治疗 2 利尿治疗 对于合并右心衰竭的PAH患者 适量使用利尿剂可减轻肝淤血 降低容量负荷 从而改善患者的一般状况 但应避免时间较长的过度利尿 因PPH患者的右心功能呈前负荷依赖 使用利尿剂原则为由小剂量开始 根据体征和肾功能的情况掌握递增剂量的尺度 3 地高辛 除非伴有左心衰竭 或使用大剂量钙拮抗剂需要地高辛对抗其负性肌力的情况下 可使用地高辛治疗PAH患者 一般情况下 不推荐对PAH患者使用洋地黄类药物 27 PAH的治疗 4 氧疗 只有PAH患者氧饱和度低于90 且动脉氧分压低于60mmHg的时候 才考虑应用氧疗 而且也只有在混合静脉血氧含量或通气 灌注比例下降的患者中 应用氧疗才可获益 28 PAH的治疗 血管扩张剂最理想的血管扩张剂应该满足以下几个条件 可降低肺动脉压 减低肺血管阻力 增加心输出量 对体循环血压影响少 使用方便 价格低廉便于长期应用 目前国内外用于治疗PPH的血管扩张剂之中 基本没有满足上述条件的药物 29 钙离子拮抗试剂前列环素类药物内皮素受体拮抗剂磷酸二酯酶 5抑制剂NO PAH治疗 30 PAH的治疗 钙离子拮抗剂 在PAH的治疗中是应用历史最久 效果最好的常规扩血管药物 在使用钙拮抗剂之前 应该为患者行右心导管急性药物反应试验 如表明患者肺循环对所注射药物敏感 可选为口服治疗 目前研究显示 仅25 左右的PAH患者对钙拮抗剂敏感 还有接近50 的患者在注射钙拮抗剂后 虽心输出量增加 但肺动脉压并不降低 剩余的25 患者 禁忌使用钙拮抗剂 因注射药物后不管肺动脉压力与心输出量变化如何 体循环压力首先下降明显 所以 仅有1 4的PAH患者可以使用钙拮抗剂治疗 其余患者只能选用其他治疗方案 31 PAH的治疗 使用钙拮抗剂的原则是从低剂量开始 逐渐加大服药剂量和服药次数 服药期间应该密切监测血压 心率和心电图 保证患者血压在90 60mmHg之上比较安全 在国外 一般选用硝苯地平和地尔硫草 二者推荐最大剂量分别为120 240mg d及540 900mg d 国内应用地尔硫卓经验较多 一般从每天3次每次30mg开始服药 逐渐加量 应用钙拮抗剂的主要副作用是可引起心输出量降低 低血压及水肿 其中水肿需要和右心衰竭鉴别 另外 有些已经出现继发性卵圆孔开放而导致右向左分流的患者 应用钙拮抗剂可能会使这些患者通气血流比值进一步失调而导致低氧血症加重 而且钙拮抗剂所致组织灌注减少可使混合静脉血氧饱和度进一步降低 32 PAH的治疗 前列环素及其类似物国外已将前列环素应用于临床 是目前治疗重度肺动脉高压最理想的血管扩张剂 可增加心输出量 降低肺循环阻力 提高患者的运动耐量 能够明显改善重度肺动脉高压患者预后 也使很多患者有时间和机会等待供体准备进行肺 心肺移植 其机制除了扩张肺动脉 抗血小板聚集以外 还包括改善肺动脉重构 抗炎等方面 33 降肺动脉高压药物分类 前列环素类药物 扩张血管降低肺动脉压 长期应用可逆转肺血管重构 依前列醇 半衰期短 须持续静脉滴注 曲前列尼尔 半衰期长 可皮下注射 贝前列素 可口服 伊洛前列素 万他维 2 5 5 g 6次 d 可吸入 34 PAH的治疗 静脉持续泵人前列环素是美国政府最早批准应用于临床 使用需皮下埋置中心静脉导管 外接便携式微量电子注射泵 将配好的药物利用注射泵以匀速泵人 起始剂量为2 4 g kg min 然后逐渐加量 递增速度为1 2 g kg min 直到患者临床症状明显改善或出现副作用 大多数专家推荐对心功能 级的重度肺动脉高压患者的一线治疗 目前已知的副作用有 面色潮红 头痛 恶心 下颌痛 下肢痛及腹泻等 另外伴随治疗而来的重要问题还有中心静脉导管引发的感染 血栓形成 电子泵故障和导管移位都会使药物突然供给中断引起肺动脉高压反跳危象而危及生命 35 PPH的治疗 伊洛前列环素是前列环素的衍生物 半衰期20 30分钟 静脉应用此药有效 目前有肯定结论的主要还是采用雾化吸人技术给药 欧洲很多国家已经批准使用 使用此药最大的问题除了费用同样昂贵以外 就是对吸人所需技术要求也非常高 要求所使用的雾化器最好制作出平均直径3 0 5 0 m的颗粒才能使用 吸人治疗需要每天6 12次 症状改善明显 且比持续静脉泵人使用方便 目前已经被推荐治疗心功能 级的重度肺动脉高压患者 36 PAH的治疗 内皮素受体拮抗剂 改善临床症状和血流动力学指标 提高运动耐量 改善生活质量和存活率 波生坦 125mgq12h 安立生坦 5 10mgqd 37 PAH的治疗 内皮素受体拮抗剂目前该类药物已经有波生坦 Bosentan 被美国政府批准卜市 用于治疗有症状的肺动脉高压 其机制为阻断内皮素所介导的血管收缩和平滑肌细胞增殖而导致的肺动脉重构 前瞻性的多中心研究已经证实该药治疗肺动脉高压的有效性 目前被推荐用于治疗中度的肺动脉高压患者 服用方法是每天2次 每次62 5 125mg 38 PAH的治疗 磷酸二酯酶抑制剂西地那非原本是用来治疗勃起功能障碍的药物 但现已有几个小型研究证实该药治疗PAH有效