《抗精神失常药》PPT课件

第18章抗精神失常药 Drugsusedfortreatmentofantipsychiatricdisorders 精神失常概述 精神病 神经病 功能性和器质性异常 精神病 情感 思维 行为等异常 包括 精神分裂症 schizophrenia 躁狂症 mania 抑郁症 depression 和 焦虑症 anxiety 和 也合称两极情感障碍病 bipolaraffectivedisorder 发病原因 涉及单胺能神经递质及受体转运体 如多巴胺 DA 及受体和转运体 去甲肾上腺素及受体转运体 和5 HT及受体和转运体 有遗传因素和诱因共同参与 药物分类 四类 即 抗精神病药 抗躁狂药 抗抑郁药和抗焦虑药 第一节抗精神病药 antipsychoticdrugs 分类 四类 即 吩噻嗪类 phenothiazines 硫杂蒽类 thioxathenes 噻吨类 丁酰苯类 butyrophenones 和杂类 药理作用 抗精神病药有广泛的中枢和外周作用 这些作用与阻断特定DA R R M R H1 R和5HT R相关 1 多巴胺受体阻断作用1 与抗精神病药作用相关的多巴胺神经通路 中脑边缘叶 mesolimbic 通路 中脑皮质部 mesocortical 通路 黑质纹状体 nigrostriatal 通路 和 结节漏斗部 tuberoinfundibular 通路 2 与抗精神病药作用相关的多巴胺受体 已证实5个DA亚型 D1 R和D5 R属D1 R家族 D2 D3 D4 R属D2 R家族 D2 R存在与突触前膜和后膜 与精神病密切相关 3 与D2 R阻断相关的药理作用和应用 精神活动和行为对正常人和精神病人均有安定作用 阻断中脑边缘叶和中脑皮质部D2 R 对精分幻觉妄想型控症好 三步作用 神经松弛镇痛术 neuroleptanagesia 氟哌利多 芬太尼 神经松弛麻醉术 neuroleptanesthesia 氟哌利多 65 氧化亚氮 体温调节阻断下丘脑D2 R 体温调节失灵 体温随外界温度变化而变化 常用氯丙嗪于低温麻醉和人工冬眠 镇吐作用阻断延髓催吐化学感受区 小剂量 和呕吐中枢D2 R 用于除晕动病以外的其他各种原因呕吐 内分泌影响阻断结节漏斗部D2 R 使促进催乳素和 黑色素刺激素分泌增加 使促性腺激素 生长激素和促肾上腺皮质激素分泌减少 现象 皮肤着色加深和停经早孕现象 应用 巨人症 2 R阻断作用外周 体位性低血压 注射给药 中枢 与镇静作用有关 脑干网状结构外侧 R阻断 3 M R阻断作用致口干 便秘 心率加快 视力模糊和尿潴留等阿托品样作用 4 H R和5 HT R阻断作用与中枢镇静和抗抑郁可能有关 药代动力学 除舒必利外 均高脂溶性和高血浆蛋白结合率 大多数po吸收不规则 首过效应不同 低效价强度药 氯丙嗪和 硫利达嗪 F值低于高效价强度药 氟哌啶醇 分布广 脑内浓度高 有明显蓄积性 肝代谢 半衰期一般20 40小时 肾脏排泄 不良反应 总 治疗指数高 长期用药不良反应多而严重 1 锥体外系反应与用药时间长短和用药剂量有关 D2 R阻断作用越强 锥体外系作用越重 例 1 急性肌张力障碍 acutedystonia 早期 误诊 2 震颤麻痹 帕金森氏征 parkisonism 1月内3 静坐不能 akathisia 2月内 误诊4 迟发性运动障碍 tardivedyskinesia 晚期 机率达40 前3者涉及黑质纹状体DA R阻断 Ach功能相对增强 后者为DA R敏化或DA释放增加 2 神经松弛恶性综合征 neurolepticmalignantsyndrome 少见而严重 原因 D2 R快速阻断 症状 治疗 对症治疗和使用丹曲林 dantrolene 3 过敏反应胆汁淤滞性黄疸 皮肤过敏 粒细胞减少等 4 其他 M R阻断引起的不良反应 外周 1 R阻断引起的不良反应 镇静作用可逐渐耐受 降低致惊阈 内分泌紊乱 局部刺激 粒细胞减少或缺乏氯氮平发生率最高 第二节抗躁狂症药躁狂症 mania 一种极端性情感性精神障碍 表现 情绪过分高涨 极度兴奋 健谈 热情 自信和不知疲倦 疾病机制 不详 与DA和5 HT增加有关 治疗药物 碳酸锂 lithiumcarbonate 1949年应用 特点 1 对躁狂症有专一性治疗控症作用 但治疗浓度对正常健康人的精神活动几无影响 2 控症快 与抗精神病药相比 3 安全范围小 不良反应多 包括胃肠反应 恶心 呕吐 腹痛 腹泻等 神经系统反应 谵妄 震颤和昏迷等 心血管反应 心律失常和低血压 和蛋白尿 多尿 甲状腺肿等 4 氯化钠加快锂盐的排泄 作用原理 尚未完全明了 可能涉及抑制DA释放和抑制磷脂酶 干扰肌醇磷脂代谢 抑制肌醇底物的再循环 从而耗 竭IP3和DAG的有关 卡马西平 carbamazepine 特点 抗癫痫药 近年发现对躁狂 抑郁症有预防和治疗作用 对急性躁狂症的疗效不亚于碳酸锂 对后者无效者仍有60 成功率 可与碳酸锂或抗精神病药合用 丙戊酸钠 sodiumvalproate 特点 广谱抗癫痫药 用于对碳酸锂治疗无效的躁狂 抑郁症病人 第三节抗抑郁药 antidepressantdrugs 抑郁症 depression 病态性过度忧伤 失望 注意力不能集中 失眠多梦 自责 轻生等表现 10 人一生中某个时期曾患此症 分类 1 reactiveorsecondarydepression最常见 通常为对难以接受的事实的过度反应 如悲伤事件 疾病事件等 占发病率的60 2 endogenousdepression由于基因遗传关系 患者不能接受来自普通的日常生活的一般压力而出现的反应 占发病率的25 3 depressionassociatedwithbipolaraffectivedisorder占发病率的10 15 本节介绍的药物主要用于第二类抑郁症的治疗 抑郁症发生的病因 尚未完全明了 认为涉及单胺类神经递质NA和5 HT及其受体 即AmineHypothesis 例reserpine 反例cocaine 抗抑郁药的作用机制及分类 靶标 增加突触传递过程中NA和 或5 HT的浓度 矛盾点 原始作用点 1 抑制神经末梢对NA和 或5 HT的再摄取2 抑制单胺类代谢 如MAOI3 选择性NA和 或5 HT受体拮抗剂按化学结构和药物作用原理分类 一 三环类抗抑郁药 tricyclicantidepressants 包括 米帕明 imipramine 地昔帕明 desipramine 阿米替林 amitriptyline 去甲替林 nortriptyline 普罗替林 protriptyline 曲米帕明 trimipramine 氯丙米嗪 clomipramine 多虑平 doxepin 等 三环类抗抑郁药化学结构与抗精神病药物吩噻嗪类相似 故两类药物有一些药理作用相似 二 杂环类 heterocyclines 包括 阿莫沙平 amoxapine 马普替林 maprotiline 安非他酮 amfebutamone 曲唑酮 trazodone 米氮平 mirtazapine fluvoxamine citalopram等 三 选择性5 HT再摄取抑制剂 selectiveserotoninreuptakeinhibitors SSRIs 包括 氟西汀 fluoxetine 帕罗西汀 paroxetine 和舍曲林 sertraline 等 四 单胺氧化酶抑制剂 monoamineoxidaseinhibitors MAOI 对MAO A和MAO B无明显选择性 包括 苯乙肼 phenelzine 异卡波肼 isocarboxazid 反苯环丙胺 tranylcypromine 等 药代动力学 见表1 均脂溶性高 血浆蛋白结合高 大多数代谢物均有活性 1 三环类大多数po吸收不全 有明显首关效应 Vd大 肝脏代谢 一些代谢物仍有活性 血浆半衰期长 最后葡萄糖醛酸化从尿排出 2 杂环类似三环类 但F变异大 3 SSRI氟西汀 舍曲林和fluvoxamine口服吸收好 对药酶有抑制作用 注意药物在药酶水平的相互反应 4 MAOI口服吸收好 苯乙肼在肝脏乙酰化代谢 作用与药物血浆半衰期关系不大 抗抑郁药的药代动力学参数 药效学 1 单胺能神经递质再摄取的抑制作用见表 显示各药对神经末梢再摄取NA 5 HT和DA有不同程度的选择性或非选择性阻断作用 使局部神经递质浓度增加 在局部停留时间延长 由此引起突触后某些受体数目减少及细胞核内一些调节元件的磷酸化 2 MAO活性抑制治疗抑郁症的MAOI是非选择性抑制剂 干扰对NA Adr 5 HT和DA氧化代谢 间接提高了这些单胺递质在局部的浓度 3 M R和 2 R阻断作用大多数抗抑郁药有不同程度的阿托品样作用 而mirtazapine 2 R阻断作用 临床应用 1 抑郁症治疗尤其对majordepressiveepis