幽门螺杆菌(1T)

幽门螺杆菌 什么是幽门螺杆菌 一千多年前人们就发现胃里面有细菌 但是一直没有重视 澳大利亚医生Marshall和Warren用银染色发现胃里面有一种细菌 这种细菌发现以后 用抗菌素治疗一个病人以后 发现胃炎明显减轻 因此就考虑可能有关系 就做了一系列的研究 前言 1982年 澳大利亚学者巴里 马歇尔和螺宾 沃伦发现了幽门螺杆菌 并证明该细菌感染胃部会导致胃炎 胃溃疡和十二指肠溃疡 这一研究成果打破了当时流行的医学教条 并最终与20多年后帮助两位科学家赢得了2005年诺贝尔医学奖 科学故事 1979年4月 澳大利亚珀斯皇家医院42岁的研究人员沃伦在一份胃黏膜活体标本中 意外地发现一条奇怪的蓝线 他用高倍显微镜观察 发现是无数细菌紧粘着胃上皮 接下来 沃伦又在其他活体标本中找到这种细菌 由于这种细菌总是出现在慢性胃炎标本中 沃伦意识到 这种细菌和慢性胃炎等疾病可能有密切关系 然而 这项发现并不符合当时 正统 的医学理念 当时的医学界认为 健康的胃是无菌的 因为胃酸会将人吞入的细菌迅速杀灭 同行的质疑没有动摇沃伦的决心 1981年 一位名叫巴里 马歇尔的珀斯皇家医院消化科医生出现在沃伦面前 马歇尔最初对沃伦的工作不感兴趣 只是碍于情面为沃伦提供了一些胃黏膜活体样本 并进行了相关试验 但他惊讶地发现 沃伦坚持的观点是正确的 为了获得这种细菌致病的证据 马歇尔和一位名叫莫里斯的医生 甚至自愿进行人体试验 他们在服食培养的细菌后 都发生了胃炎 虽然马歇尔很快就痊愈了 但莫里斯则费了好几年时间才治好 接下来 沃伦和马歇尔又用内窥镜对100例肠胃病病人进行研究 他们发现 所有十二指肠溃疡病人胃内都有这种细菌 第一节消化系统的解剖结构 消化系统由消化管和消化腺组成 消化管 口腔 食管 胃 咽 小肠 十二指肠 空肠 回肠 大肠 上消化道 下消化道 大肠 盲肠阑尾 结肠 直肠和肛管 贲门部 胃底 胃体 幽门部 幽门窦 幽门管 分部 贲门 英国权威医学期刊 柳叶刀 报道其成果后 全世界掀起了一股研究热潮 沃伦和马歇尔发现的这种细菌被定名为幽门螺杆菌 世界各大药厂陆续投巨资开发相关药物 专业刊物 螺杆菌 杂志应运而生 世界性螺杆菌大会定期召开 有关螺杆菌的研究论文不计其数 大量研究表明 超过90 的DU和80 左右的GU 都是有幽门螺杆菌感染所导致的 目前 消化科医生已经可以通过内窥镜检查和呼气试验等诊断幽门螺杆菌感染 抗生素的治疗方法已被证明能够根治GU等疾病 马歇尔和沃伦的发现 革命性地改变了世人对胃病的认识 大幅度提高了GU等患者获得彻底治愈的机会 为改善人类生活质量作出了贡 诺贝尔评审委员会评价说 马歇尔和沃伦先驱性的发现 使胃溃疡从原先人们眼中的慢性病 变成了一种 采用短疗程的抗生素和酸分泌抑制剂就可以治愈的疾病 在马歇尔和沃伦的发现发表后 全球范围内相关研究急剧升温 有关幽门螺杆菌的论文不计其数 通过人体试验 抗生素治疗和流行病学等研究 幽门螺杆菌在胃炎和胃溃疡等疾病中所起的作用逐渐清晰 科学家对该病菌致病机理的认识也不断深入 2005年 卡罗琳医学院将诺贝尔生理学或医学奖授予马歇尔博士和他的长期合作伙伴罗宾 沃伦 以表彰他们 发现了幽门螺旋杆菌以及它们在胃炎和胃溃疡中的作用 马歇尔教授目前仍在研究幽门螺旋杆菌 并在西澳大利亚大学管理一个分子生物学实验室 1982年 澳大利亚学者巴里 马歇尔和罗宾 沃伦发现了幽门螺旋杆菌 Helicobacterpylori Hp 并证明该细菌感染胃部会导致胃炎 胃溃疡和十二指肠溃疡 这一研究成果打破了当时流行的医学教条 并最终于20多年后帮助两位科学家赢取了2005年诺贝尔医学奖 15 幽门螺杆菌 Helicobacterpylori 简称Hp 首先由巴里 马歇尔 BarryJ Marshall 和罗宾 沃伦 J RobinWarren 二人发现 此二人因此获得2005年的诺贝尔生理学或医学奖 共20页 16 幽门螺杆菌简介 1 幽门螺杆菌的发现1983年 马歇尔等从人胃黏膜组织中培养出了幽门螺杆菌 HelicobacterPylori HP 认为该细菌可能是引起慢性胃炎和消化性溃疡的致病菌 随后 各国学者纷纷进行研究 证实了这种关系的存在 在临床治疗实践中也取得了瞩目的成就 被认为是近年来胃肠病学的重大进展 2 幽门螺杆菌的生物学性状幽门螺杆菌 HP 在光镜下是一种革兰氏阴性杆菌 常作S形或弧形弯曲 电镜下呈单极多鞭毛 末端钝圆 细菌长2 5 4 0um 宽0 5 1 0um HP的运动源于鞭毛的螺旋推进运动 而鞭毛在HP定居过程又起 抛锚 的作用 当诞生培养时间或体内抗生素作用时 HP也可发生球形体样变化 21 幽门螺杆菌 滴负染标本透射电镜照片 48000 22 幽门螺杆菌是一种单极 多鞭毛 末端钝圆 螺旋形弯曲的细菌 长2 5 4 0 m 宽0 5 1 0 m 革兰染色阴性 有动力 在胃粘膜上皮细胞表面常呈典型的螺旋状或弧形 在固体培养基上生长时 除典型的形态外 有时可出现杆状或圆球状 电子显微镜下 菌体的一端可伸出2 6条带鞘的鞭毛 在分裂时 两端均可见鞭毛 鞭毛长约为菌体1 1 5倍 粗约为30nm 鞭毛的顶端有时可见一球状物 实为鞘的延伸物 每一鞭毛根部均可见一个圆球状根基伸入菌体顶端细胞壁内侧 在其内侧尚有一电子密度降低区域 鞭毛在运动中起推进器作用 在定居过程中起抛锚作用 HP系微须氧菌 环境氧要求5 8 在大气和绝对厌氧环境下不能生长 HP对临床微生物试验中常用于鉴定肠道细菌的大多数经典生化试验不起反应 而氧化酶 触酶 尿素酶 碱性磷酸酶 r 谷胺酰转肽酶 亮氨酸肽酶这七种酶是作为HP生化鉴定的依据 HP的全基因序列已经测出 其中尿素酶基因有四个开放性读框 HP的尿素酶极为丰富 约含菌体蛋白的15 活性相当于变形杆菌的400倍 尿素酶催化尿素水解成氨云保护细菌在高酸环境下生存 3 幽门螺杆菌的传播及流行病学流行病学研究表明幽门螺杆菌感染了世界范围内一半以上的人口 其发病率各个国家不同 甚至同一国家的各个地区也不相同 目前已知发病率的高低与社会经济水平 人口密集程度 公共卫生条件及水源供应有较密切的关系 目前多数学者认为 人 人 粪 口 是主要的传播方式和途径 亦可通过内镜传播 而且HP感染在家庭内有明显的聚集现象 4 幽门螺杆菌的主要危害 感染其它健康人口破坏胃的正常结构及功能 100 导致胃酸减少或缺乏 25 a 增加肠道感染的机会b 减少人体对铁质及维生素B12的吸收急慢性胃炎 70 90 发展成消化性溃疡及溃疡综合症 17 发展成胃腺癌 1 3 发展成胃淋巴瘤发展成原因不明的消化不良 胃炎 胃溃疡 球部溃疡 胃癌 胃癌 胃癌 MAIT淋巴瘤 治疗前 胃十二指肠球部可见广泛息肉样增生 以胃窦为主 似仅累及粘膜层 HP 考虑 RLH ML 胃MALT淋巴瘤诊治新进展 MALT黏膜相关淋巴组织 Mucosal associatedlymphoidtissue MALT 亦称黏膜免疫系统 主要指呼吸道 胃肠道及泌尿生殖道黏膜固有层和上皮细胞下散在的无被膜淋巴组织 以及某些带有生发中心的器官化的淋巴组织 如扁桃体 小肠的派氏集合淋巴组织及阑尾等 人体黏膜的表面积约400平方米 是病原微生物等抗原性异物入侵机体的主要途径 故MALT是人体重要的防御屏障 另外 机体近50 的淋巴组织分布于黏膜系统 因此 MALT又是发生局部特异性免疫应答的主要部位 38 MALT淋巴瘤 MALT mucosa associatedlymphoidtissue 粘膜相关淋巴样组织1983PeterIsaacson提出 39 病理 胃窦 3份组织均粘膜中 重度慢性发炎 活动期 胃角 粘膜中度慢性发炎 活动期 伴淋巴滤泡形成 未见肿瘤 HP PCR检测IgH基因重排 单克隆性予洛赛克 德诺 阿莫西林及甲硝唑治疗2周 停药4周后复查 治疗后1月复查 CSG HP 治疗后5 5月复查 体大弯皱襞肥厚 窦红白相间 HP 42 胃镜 胃体大弯皱襞肥厚 胃窦红白相间 HP 病理 胃体 粘膜轻 中度慢性发炎伴淋巴滤泡形成 未见肿瘤 HP PCR检测IgH基因重排 单克隆性 随访近26个月未发生淋巴瘤 43 中老年 女性 长期消化不良 贫血重 既往胃炎 溃疡 胃镜下粘膜皱襞增厚 粗大 结节状 胃活检组织学有大量的淋巴滤泡病理检查报告有提示 建议再取 建议免疫组化 报警信号 44 与H Pylori感染关系密切 70 早期病例根除H Pylori后肿瘤可逆性转变甚至完全消失 开创抗菌治疗早期肿瘤新纪元 治疗新观念 46 传统方法 五年生存率50 75 手术放疗化疗 CHOP方案 47 1996年欧洲Maastricht共识报告1997年美国消化健康促进 DHI 国际会议1999年我国第一次HP专家共识会议 新观点 根除HP治疗的加盟 tobecomememberof no replace 48 胃MALT淋巴瘤与H Pylori感染相关的证据 临床流行病学资料Wotherspoon等 110例 92 Stolte等 178例 98 3 Doglioni等 H Pylori 胃MALT淋巴瘤 Parsonnet等 胃淋巴瘤组 85 对照组 55 p 0 05 H Pylori相关胃炎中发现与淋巴瘤相同序列的单克隆性B细胞 49 H Pylori感染后胃MALT淋巴瘤发生的机制 MALT的获得粘膜免疫反应动物实验LeeA26 终生感染的小鼠发展成瘤 瘤细胞转入小鼠体内 仅感染鼠发生胃淋巴瘤淋巴瘤细胞的刺激作用瘤细胞体外培养H Pylori TcellBcell IITL CD4 剂量依赖性穿孔素介导细胞毒性及Fas介导的凋亡缺陷协同刺激分子 B7 CD28 CD40 CD40L间接 T细胞辅助 和直接 自身抗原 的免疫机理 50 遗传异常的获得3 三体性33 t 11 18 q21 q21 50 API2 MLT融合t 1 14 p22 q32 5 解除BCL 10表达限制BCL 10 突变罕见正常分布核表达抗原受体介导的NF B激活的阳性调节因子抑癌基因失活及癌基因激活 p53 bcl 2 c myc p15 p16 Fas 微小卫星不稳定性及其它 目前有关胃MALT淋巴瘤发病的假说 H Pylori感染刺激B细胞T细胞3 三体性异常克隆低恶性MALT淋巴瘤 H Pylori依赖型 t 11 18 API2 MLT融合BCL10核表达t 1 14 BCL10截断突变低恶性MALT淋巴瘤 H Pylori非依赖型 P53 DCC APC高恶性MALT淋巴瘤 直接的抗原刺激 5 幽门螺杆菌感染及发病机制 幽门螺杆菌的感染和溃疡的形成幽门螺杆菌进入人胃后 首先通过菌膜表面的尿素酶分解尿素产生氨 在菌体周围形成氨云 并分泌酸性抑制蛋白叫少胃部的PH值 以利于自身的存活 然后借助菌体一端的鞭毛运动穿过黏膜层 并通过分泌氧化物歧化酶 SOD 和过氧化酶 以保护其不受中心粒细胞的杀伤作用 HP感染使胃上皮细胞PH升高 干扰了正常的胃酸对胃泌素的反馈作用 使胃泌素水平升高 胃部的高酸度极易使感染HP后损伤的胃黏膜形成溃疡 胃部的高酸度引起的十二指肠上端胃上皮化生 菌体分泌的细胞毒素及炎症介质 机体的持续免疫反应共同造成十二指肠溃疡 幽门螺杆菌与胃炎幽门螺杆菌的致病与众多因素相关a 菌体动力和黏附作用b 抗酸作用和免疫保护 c 损害胃黏膜屏障d 炎症反应与免役反应 6 幽门螺杆菌相关疾病 幽门螺杆菌与胃炎 正常情况下 胃壁有一系列完善的自我保护机制 胃酸 蛋白酶的分泌功能等 能抵御经口而如的千百种微生物的侵袭 自从在胃黏膜上皮下报发现了HP以后 才认识到HP几乎是能突破这一天然屏障的唯一元凶 Goodwin把HP对胃黏膜屏障的破坏作用比喻成对 屋顶 的破坏给屋内造成灾难那样的后果 故称为 屋漏 学说 主要包括 a 使HP穿透黏液层在胃上皮细胞定居的因素b 对胃上皮细胞起破坏作用的毒因子c 各种炎症细胞及介质d 免疫反应物质等 HP虽不是引起胃炎的唯一原因 但却是最重要的原因之一 尤其是慢性活动性胃炎 HP检出率高达95 HP相关性胃炎的特点 a 皮变性b 多型核细胞浸润c 慢性炎症细胞浸润d 萎缩e 肠化生 幽门螺杆菌与消化性溃疡 a 胃溃疡与胃炎一样 HP也不是引起GU的唯一原因 但却是最重要的原因 它的机制主要是 HP感染后的炎症造成胃黏膜损伤 而损伤的胃黏膜不能有效的抵制胃内的低酸度而造成的溃疡 b 十二指肠溃疡目前导致DU的致病机制尚未完全明确 但HP感染无疑是DU发病的重要原因 一般认为HP引发的DU可能的学说主要是胃上皮化生学说 此学说认为HP感染后造成胃酸异常分泌 引起的十二指肠内的胃上皮化生 HP定植与肠内的胃化生上皮 引起黏膜损伤并导致DU形成 但也有学说认为HP并不直接定植与十二指肠 而是它感染后引起的细胞毒素 炎症介质及持续的免疫反应造成十二指肠损伤 并引起溃疡 HP感染明显地增加了发生DU和GU的危险性 大约1 6HP感染者可能发生消化性溃疡 治疗HP感染可加速溃疡的愈合和大大降低消化性溃疡的复发率 不用抑酸剂 单用抗HP治疗药物 表明也能有效的治愈DU和GU 幽门螺杆菌与胃癌 胃癌是世界上肿瘤中仅次于肺癌的死亡原因 从早期描述的流行病学和临床资料研究的结合 肠型胃癌的学说早已形成 当时认为是环境因素导致未刺激 引起浅表性和萎缩性胃炎 低胃酸症 接着发生细胞过量生长 使亚硝酸盐转变成N 硝基胺 引起组织异化 最后发生肿瘤 近年来对HP感染的大量研究中提出了许多HP致胃癌的可能机制 a 细菌的代谢产物直接转化黏膜b 类同与病毒的致病机制c HP引起炎症反应 其本身具有基因毒性作用 目前认为的癌变模式为 慢性胃炎 萎缩性胃炎 肠化生 不典型增生 胃癌 胃癌的发生与较早感染HP 感染HP的不同毒力菌株都相关 现在认为 HP感染主要作用于癌变的起始阶段 即在活动性胃炎 萎缩性胃炎和肠化生的发展中起主要作用 而HP引起的长期炎症反应是主要的致癌内毒素 此外 胃相关性淋巴瘤也与HP感染呈密切相关性 致病机理也主要是长期炎症反应导致的致癌 内毒素 关于这两种癌变还有待更深入的研究 4 幽门螺杆菌与非消化道疾病 HP与非消化道疾病的关系正在开展 但这些研究多基于临床观察 尚需要更多的试验研究及严格设计的前瞻性临床研究 幽门螺杆菌感染的诊断方法概述 自1983年通过胃镜取活检标本分离培养成功以来 对HP感染的诊断已发展了许多方法 但总的来讲 从标本采集角度 可以分为侵入性和非侵入性两大类 1 侵入性诊断方法侵入性方法主要指必须通过胃镜取活并本检查的方法 其中分离培养 直接涂片镜检 病理切片检查被国际上公认为判断其他各种方法准确性可靠性的依据 即所谓 金标准 侵入性诊断方法包括 1 活检组织快速尿素酶试验快速尿素酶试验具有简便快捷的突出优点 但因HP在胃内多程灶状分布 取材具有片面性 受细菌数量影响 易出现假阴性2 组织染色其最大特点是操作复杂 3 细菌培养HP是一种微须氧菌 分离培养较困难 需要有一定的技术设备 且费时 因此在许多医院 甚至在较大的医院 亦未能普遍开展此项工作 但对于病人治疗中产生耐药时 最好能作HP培养和药敏试验以知道治疗方案 4其它方法免疫组织化学 核酸原位杂交 PCR 相差显微镜检查等 2 非侵入性诊断方法 是指不通过胃镜取活检标本诊断HP感染的方法 主要有HP抗体测定HP抗原测定尿素 14C 呼气试验尿素 13C 呼气试验15N尿氨排出试验等 HP抗体测定 HP抗体测定标本可以是血清 唾液 尿液 胃液德国内 由于HP感染后诱导产生的抗体会长期存在抗体 根除HP需半年以上抗体水平才会下降 因此 HP抗体阳性职能反应HP感染的历史 而不能反应HP感染的当前状况 故HP抗体只要用于流行病学调查 了解人群HP感染率 临床诊断价值有限 HP抗原测定 已有血清HP抗原测定和粪便HP抗原测定的报告 理论上 抗原测定阳性是HP现在感染的直接证据 是很有前途的诊断方法 但目前血清抗原测定的方法尚未成熟 准确性不理想 尚无商品化试剂供应 粪便HP抗原测定方法日益成熟 进口试剂价格昂贵 但准确性还是逊于尿素呼气试验 同位素示踪法 是基于HP尿素酶能把尿素分解成CO2和NH3 用不同的同位素标记尿素分子中的C原子或N原子 然后让被试者口服一定量的标记尿素 定时收集呼出气体或排出尿液 检测其中标记CO2和NH3的排除量 即可准确反映HP在胃中的存在 a 尿素 14C 呼气试验 1