晚期NSCLC治疗优化总体生存策略2012-10-30更新

2012ASCO晚期NSCLC治疗之优化总体生存治疗策略 OCT 一线治疗 2012晚期NSCLC的化疗水平化疗继续前进 SchillerJH NEJM2002 ScagliottiGV JCO2008 GarassinoMC etal 2012ASCOAbstract7501 IPASS GefitinibvsCarbo PacinadvancedNSCLC Neversmokers 100cigarettesinlifetime lightex smokers stopped 15yearsagoandsmoked 10packyears limitedtoamaximumof6cyclesCarboplatin paclitaxelwasofferedtogefitinibpatientsuponprogressionPS performancestatus EGFR epidermalgrowthfactorreceptor PatientsChemona veAge 18yearsAdenocarcinomahistologyNeverorlightex smokers Lifeexpectancy 12weeksPS0 2MeasurablestageIIIB IVdisease PrimaryProgression freesurvival non inferiority SecondaryObjectiveresponserateOverallsurvivalQualityoflifeDisease relatedsymptomsSafetyandtolerabilityExploratoryBiomarkersEGFRmutationEGFR gene copynumberEGFRproteinexpression Endpoints Moketal NEnglJMed2009 361 3 947 57 IPASS研究提示EGFR突变阳性是TKI药物使用的分子标志物 EGFR突变不同 使用TKI药物的缓解率有显著差异 GefitinibCarboplatin paclitaxelEGFRM oddsratio 95 CI 2 75 1 65 4 60 p 0 0001EGFRM oddsratio 95 CI 0 04 0 01 0 27 p 0 0013 总体反应率 n 132 n 129 n 91 n 85 71 2 47 3 1 1 23 5 Moketal NEnglJMed2009 361 3 947 57 TKI只是使突变的人活下来了PFSbymutationstatuswithintreatmentarms Gefitinib HR 0 19 95 CI0 13 0 26 p 0 0001 No eventsM 97 73 5 No eventsM 88 96 7 Carboplatin paclitaxel HR 0 78 95 CI0 57 1 06 p 0 1103 No eventsM 111 86 0 No eventsM 70 82 4 0 4 8 12 16 20 24 Timefromrandomisation months 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 ProbabilityofPFS Moketal NEnglJMed2009 361 3 947 57 问题1 如果患者EGFR野生型或突变状况未知 应如何治疗 基因突变检测方法的一致性和准确度突变检测需要足够量的肿瘤标本肿瘤组织内的异质性肿瘤组织原发灶与转移灶间的异质性 EGFR突变检测面临的挑战 相关的调研分析显示 目前在中国进行EGFR突变检测的比例为9 6 XueC etal LungCancer 2012May10 Epubaheadofprint 2010年ASCOTORCH研究 研究设计 ASCO2010 C Gridelli etal Abstract 7508 E GP GP E Oralpresentation 研究终点 首要终点 OS次要终点 毒性 NCI CTCAEv3 RR RECIST PFSQOL 药物经济学分析 肿瘤和血液生物标志物分析 分析还未完成 ASCO2010 C Gridelli etal Abstract 7508 研究概况 非劣效性研究 计划入组900例患者 进行两次中期分析第一次中期分析时入组760例患者 死亡340例 随访8 3个月独立评审委员会 IDMC 建议终止研究 并建议仍在接受厄洛替尼一线治疗的患者 开始治疗9周内 第一次再分期前 交叉至健择 顺铂组治疗 ASCO2010 C Gridelli etal Abstract 7508 一线健择 顺铂治疗组的OS优于TKI组 随访12 9月 至2010年5月 两组的OS ASCO2010 C Gridelli etal Abstract 7508 一线健择 顺铂治疗组对不同亚组的治疗效果显著优于一线TKI治疗组 ASCO2010 C Gridelli etal Abstract 7508 一线健择 顺铂治疗组的ORR是一线厄洛替尼治疗组的近3倍 ASCO2010 C Gridelli etal Abstract 7508 研究结论 独立评审委员会提前中止研究 接受一线厄洛替尼治疗的患者应交叉接受健择 顺铂治疗对未经选择的晚期NSCLC患者 一线厄洛替尼二线健择 顺铂方案的疗效差于一线健择 顺铂二线厄洛替尼方案OS 一线健择 顺铂组12m 一线厄洛替尼组8 5mPFS 一线健择 顺铂组5 7m 一线厄洛替尼组2 2m各亚组分析提示一线采用厄洛替尼治疗均无生存获益 ASCO2010 C Gridelli etal Abstract 7508 TORCH研究带来的启示 对于未经选择的晚期NSCLC患者 一线治疗必须首选化疗一线使用靶向药物不能带来生存益处 甚至有害 2011ASCOINNOVATIONS研究设计 RR 6周DCR OS EGFR突变型与野生型患者的OSPFS 初治IIIB IV期非鳞癌ECOGPS0 1可接受顺铂治疗 厄洛替尼 贝伐单抗 EB R PD或不可 耐受的毒性PD或不可耐受的毒性 顺铂 80mg m2d1qd22 健择 1 25g m2d1 8qd22最多6周期 贝伐单抗 15mg kgd1qd22 厄洛替尼 150mg dThomasM etal 2011ASCOAbstract 7504 顺铂 健择 贝伐单抗 PGB 主要终点 PFS 预期两组的PFS相似 次要终点 2011ASCOINNOVATIONS研究再次证实非选择人群 化疗是基石 ThomasM etal 2011ASCOAbstract 7504 再次验证 对于EGFR突变阴性或未知的患者 一线首选化疗 总结一 对于EGFR突变阴性或未知的患者 一线首选化疗才能获得生存期的延长 问题2 如果患者一线确认是EGFR突变患者 应如何治疗 2012ASCO发现1 EGFR突变一线TKI治疗的生存数据 EGFR突变 先化疗or先TKI OPTIMAL 研究设计与最初报告 ZhouCC etal LancetOncol2011 12 735 742 13 1 4 6 2012年PFS ZhouCC etal 2012ASCOAbstract7520 2012年OS ZhouCC etal 2012ASCOAbstract7520 ZhouCC etal 2012ASCOAbstract7520 EGFR突变者整体治疗策略 WJTOG3405 研究设计与最初报告 MitsudomiT etal LancetOncol2010 11 2 121 128 HR 0 48995 CI 0 336 0 710P 0 0001 MitsudomiT etal 2012ASCOAbstract7521 2012年PFS MitsudomiT etal 2012ASCOAbstract7521 HR 1 185 95 CI 0 767 1 829 P 0 443 2012年OS 相比化疗 EGFR TKI可改善EGFR突变者的ORR PFS 但不延长OS 28 85 22 69 35 5 38 8 19 3 19 6 对于EGFR突变的患者治疗的关键不在于一线要不要用TKI 而在于化疗和TKI都要有机会用到 一线化疗后接受TKI的比例显著高于一线TKI后接受化疗的比例 MitsudomiT etal 2012ASCOAbstract 7521 InoueA etal 2011ASCOAbstract 7519 ZhouC etal 2012ASCOAbstract 7520 提示 对于一线EGFR突变患者 先化疗后靶向更能优化总体生存 使患者有更多机会接受后续治疗 合适的病人 医保的 经济条件一般 先优选健择化疗 合适的医生 一线更倾向选择化疗的 对于治疗比较激进的医生 不妨多传递一下 先化疗后靶向能让患者有更多机会接受后续治疗 优化总体生存 EGFR突变的病人一线治疗结合实际临床 总结二 对于一线EGFR突变患者 先化疗后靶向更能优化总体生存 使患者有更多机会接受后续治疗 一线治疗优化总体生存总结 对于EGFR突变阴性或未知的患者 一线必须选择化疗 对于一线EGFR突变患者 先化疗后靶向更能优化总体生存 使患者有更多机会接受后续治疗 健择一线领导 值得信赖 先化疗后靶向 是优化总体生存的选择 多西他赛 2000 力比泰 2004 EGFR TKI 2005 二线治疗 晚期NSCLC二线治疗概览 Fossella FV etal JClinOncol2000 18 12 2354 2362 HannaN etal JClinOncol2004 22 9 1589 97 KimESetal Lancet2008 372 9652 1809 18 ThatcherN etal Lancet2005 366 9496 1527 37 ShepherdFA etal NEnglJMed2005 353 2 123 32 二线治疗的优化 EGFR野生型患者TKI治疗的缓解率很低 HirschFR etal JClinOncol2006 24 31 5034 42 DouillardJY etal JClinOncol2010 28 5 744 752 TasoMS etal NEnglJMed2005 353 2 133 44 根据EGFR突变状态来选择治疗 力比泰与厄洛替尼用于晚期NSCLC二线治疗比较的临床研究 研究设计 厄洛替尼150mg d 力比泰500mg m2 d1 q3w 组织学或细胞学确诊的IIIB IV期NSCLC年龄 18既往接受铂类为基础的化疗患者年龄 65岁ECOGPS0 2332例 自2008年7月后只入组腺癌患者 主要终点 TTP次要终点 ORR OS和安全性数据 随机分组 ASCO2010 L Vamvakas etal Abstract 7519posteronlinepresentation 总体人群 力比泰组的TTP和OS与厄洛替尼组相近 TTP和OS ASCO2010 L Vamvakas etal Abstract 7519posteronlinepresentation 对于非鳞癌患者 力比泰组的DCR显著优于厄洛替尼组 ASCO2010 L Vamvakas etal Abstract 7519poster 2012ASCO发现2 EGFR野生型二线治疗 TAILOR研究设计 TarcevaItalianLungOptimizationTrial TAILOR 主要终点 OS证明多西他赛治疗EGFR野生型患者的OS优于厄洛替尼次要终点 PFS ORR 安全性 生活质量 分层因素 研究中心 复发 进展 化疗类型 既往力比泰vs 健择vs 长春瑞滨 ECOGPS 0 1vs 2 组织样本的充分性 理想vs 亚理想 研究不允许交叉入组 GarassinoMC etal 2012ASCOAbstract7501 主要入组标准 18岁组织学确认为晚期NSCLC确认EGFR野生型评估KRAS状态既往接受含铂化疗ECOGPS0 2足够血液 肝肾功能排除此前接受过紫杉类或抗EGFR治疗的患者 GarassinoMC etal 2012ASCOAbstract7501 基线特征 GarassinoMC etal 2012ASCOAbstract7501 化疗组的缓解率显著优于靶向治疗组 GarassinoMC etal 2012ASCOAbstract7501 化疗组的PFS显著优于靶向治疗组 总生存数据尚不成熟 GarassinoMC etal 2012ASCOAbstract7501 化疗组各亚组的PFS基本均优于TKI治疗组 GarassinoMC etal 2012ASCOAbstract7501 两组不良反应相近 GarassinoMC etal 2012ASCOAbstract7501 3 4级不良事件 GarassinoMC etal 2012ASCOAbstract7501 之前的观念认为 总体人群还是可以从TKI的二线治疗中获益的 那么今年TAILOR研究颠覆了以往的治疗观念 野生型患者二线治疗应首选化疗 鉴于野生型患者占总体人群的70 所以在EGFR突变状况未知情况下 总体人群二线治疗仍应首选化疗 力比泰治疗非鳞癌疗效更佳 ScagliottiG etal Oncologist2009 14 253 263 力比泰的无3