药物设计学-导论

药物设计学DrugDesign药物研究室 李平亚教授卢丹副教授刘金平副教授 药物设计学 课程选用教材 补充阅读材料 前言 一 学科形成基础 1 原动力 治病救人的医药市场需要 朝阳工业 产出比高 2 分支学科的不断发展 药物发现的生命科学基础如结构生物学 分子生物学等 3 研究内容的扩大 从药物设计的原理和方法 拓宽到 以组合化学为基础的高通量筛选 HTS 和高内涵筛选 HCS 合理药物设计基于机理 病因和靶点基于结构 计算机辅助解析靶点和配体的3D结构基于性质 配体如何到达靶点4 促进因素 化学和生物信息学以及信息处理和转换的根本变革现代科学仪器和计算机技术的运用新药研究开发的管理和决策水平的提高 内容 导论药物发现及药物设计第一章基于筛选途径的药物发现化合物的来源 组合化学 库 及筛选模型和方法学第二章基于靶点的药物设计药物发现的方法学 药物靶点的发现和确证 基于靶点的药物设计第三章基于物质的药物设计药物理化性质与体内过程 ADME 类药性预测方法及药动学的优化 第四章基于结构的药物设计药物与受体 结构与生物活性 SAR 计算机辅助药物设计 基于靶点结构的药物设计 直接法 和基于配体结构的药物设计 间接法 第五章药物发现的虚拟筛选方法化学信息处理 生物信息处理 虚拟筛选 基于靶点结构和配体相似性 第六章先导化合物前药原理 生物电等排原理 拼合原理 软药设计第七章酶抑制剂和肽拟似物酶抑制剂 肽拟似物 设计实例 20世纪50年代开始 后几十年为药物发现的第一次高潮 发现了一批磺胺药 青霉素 链霉素 抗疟药和组胺药 把握药物发现第二次高潮的机遇 重大新药创制 十一五 十二五计划中科技重大专项 二 国内外有关专著和教材 一 八十年代 A Burger AGuidetotheChemicalBasicofDrugDesign 1983 H J SmithandH Williams IntroductiontothePrinciplesofDrugDesign 1983 仇缀百 万维勤 药物设计指导 1987 上海科技教育出版社 二 九十年代 M Wolff Ed Burger smedicinalchemistryanddrugdiscovery5thEd Vol1 6 1995 1998 H J Ed SmithandWilliam sIntroductiontothePrinciplesofDrugDesignandAction 3rd 1998 仇缀百主编 药物设计学 高等教育出版社 1999 三 21世纪 1 MEWolffed Berger sMedicinalChemistryandDrugDiscovery 6thEd 2003 Vol DrugDiscovery andVol DrugDiscoveryandDrugDevelopment 2 HJSmithed SmithandWilliams IntroductiontothePrinciplesofDrugDesignandAction 4thEd 2004 3 RBSilvermaned TheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction 2004 4 DTriggleandJTaylored ComprehensiveMedicinalChemistry Vol1 2 3 4 5 8 2006 2007 5 张礼和主编导读版 药物化学百科丛书 第1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 16册 科学出版社 2007 6 迟玉明主译 创新药物化学 世界图书出版公司 2005 7 仇缀百主编 药物设计学 第二版 高等教育出版社 2008 现代科学和技术在药物发现中的协同应用和发展 化学生物学 化学基因组学 计算化学 化学信息学和数据库 药动学 ADME T 组合化学以及HTS和HCS 生物物理学和蛋白质结构 结构生物学 分子生物学 QSAR 物理有机化学 生物化学 合成化学 药理学 导论 1 药物发现历史 古代神农尝百草 华佗麻沸汤 2 药物发现 DrugDiscovery 过程药物研究和开发 DrugResearchandDevelopment 的程序 2 1 药物发现 定义广义的 新药R D的过程 包括某种疾病和治疗靶点的基础研究和可行性分析 先导物体内外检测的生物模型和方法学的建立 药理 药代和安全性研究 制剂学 专利申请以及人体 期 期 期临床研究和上市销售 狭义的 仅包括基础研究和可行性分析涉及的先导化合物 LeadCompound 发现过程 先导化合物不一定是药物药物设计学的研究对象 先导化合物 2 2药物发现四个阶段 一 基础研究阶段疾病 平衡失调信号传导异变药物调控阴阳五行失调辩证施治研究模式的发展 靶点据先 过去 第一版教材 筛选 药物 靶点 SAR 上市现在 第二版教材 病因病理靶点 药物 上市新化学实体 NCE newchemicalentity 药物作用靶点 Target 的扩大 20世纪细胞膜上酶 受体 离子通道 21世纪细胞膜上还包括糖缀合物 细胞内DNA RNA 核酸 信使靶点和药物品种关系现有靶点500种受体45 73 酶28 激素和细胞因子18 药物品种5000种其他9 2010年700种新的靶点开发新的药物7000种 二 可行性分析 Feasibility 可行性分析定义 考察基础研究成果的可靠性 有效性及经济性可行性分析与基础研究 互相联系 互相渗透先导物 lead 候选药物 drugcandidate 三 项目研究 Program 临床前研究我国 新药审批办法 04年 申请临床研究26项 药事管理 目前 申请临床研究27项目的 发现研究中新药 Investigationalnewdrug IND 药学 药物化学 结构 工艺 质量标准 制剂 处方溶出度 生物利用度 药理 药效 一般药理 药动 主要系统药理临床前毒理学 急慢性 三致试验 四 非临床开发 Nonclinicaldevelopment 总体评价申请临床研究的决策过程 是否向管理部分申请作为研究中新药 IND 核心 安全性评估 五 临床研究 对医师的要求 期 健康人体 药代动力学和生物利用度 耐药性和毒性制定 期方案的好坏 决定 期结果的可靠性避免耗资费时的 期临床失败虚拟人体 99年英美联合开发计算机化的虚拟人体人免疫系 创新 统和器官及代谢机能 输入新药的数据和信息 避免伤及真人 进行药物初期测试 期 安全考察期 双盲法 考察适应症和不良反应 70 80 淘汰 期 在 期基础上 考察最佳剂量 给药方案 不良反应等 50 淘汰 期 新药应用 NewDrugApplication NDA 后的验证 阿斯咪唑和Merck的伟克适vioxx的召回 六 注册申请经临床研究确认有效后 进入注册申请阶段 美国食品药品管理局 FDA 国家食品药品监督管理局 SFDA 批准上市 药动 pk 学的检测已提前到可行性分析阶段 药物发现中药效 PD 药动 PK 和毒性 T 研究图示 药物发现 2 3 新药R D中的社会科学 2 3 1新药R D具经济学特点 三高 高成本 高风险和高回报 2 3 2新药R D中的专利申请 1 关于产品 化合物 组合物 2 关于方法 制备方法 产品用途2 3 3服务于新药R D的信息科学 一 化学信息学Chemoinformatics 定义 利用化学原理和方法获得化学成分的相关信息 结构 性质 反应性 与生物大分子的相互作用等信息 研究内容 利用计算机 网络技术和检索工具书 从各种信息源 数据 中提取有用的信息 再将信息转换成有效的知识 提供加速新药先导化合物的发现和优化的规则 化学信息学在新药创新中的运用 图式如下 媒体形式的表现 记录和管理 CA 化学物质的理化性质 反应性 具有实践意义 参考书 邵学广等 化学信息学 科学出版社 2001 二 生物信息学 Bio informatics 定义 是以计算机技术为工具 对大量的生物信息 特别是对基因组学提供的原始数据进行计算 挖掘和研发的新兴学科 高通量e生物学 ElectronBiology 是生物信息学的结晶 e生物学服务于药物发现和药物设计 筛选数据 选择性 药理和安全性 基因组数据 靶点生物学 靶点类似性 化学优先 成药性和结合模式 药物基因组学 临床数据 靶点优先 e生物学 高通量 假设 靶点确认 先导物设计 候选药物评估 生物信息学贯穿新药R D的全过程 1 基因研究用于微生物 发现新的抗生素 对人类基因功能的认识 发现成药基因和基因药物 2 从成药基因发挥成为成药蛋白质 确认靶点成药性 最后发现药物作用靶点 3 提供生物信息 如靶点活性部位的3D结构 组合化学设计多样性和具有生物活性的要求 计算机虚拟筛选 4 指导药物体内ADME T的预测和研究 5 在药物临床应用中产生药物基因组学 提出药物信息学概念 2 3 4新药研究开发依赖高水平的管理 2 3 4 1候选药物淘汰决策成功率 通过高效评估压低传统模式曲线 提高候选药物成功率示意图 3 药物设计 Drugdesign 药物研究开发的中心环节先导物的衍生和优化相关的理论 技术和方法药物设计 狭义的 药物发现 过程研究内容 先导物的衍生和优化 药物发现 的中心环节 发现先导物涉及的理论 技术和方法 埃尔利希 Ehrlich 的受体学说 一直是药物设计的主要原理和方法 发现途径筛选 随机和群集 基于机理 结构和性质的合理药物设计 3 1靶点和配基 药物设计的基本原理 受体 生物体细胞膜上或细胞内的特异性大分子 靶点 配基 能与受体特异性结合 产生生物活性的物质 内源性激素或递质 天然物 激动剂 拮抗剂和抑制剂 杨铭 药物研究中的分子识别 北医大协和医大联合出版社 1999 3 1 1配基与受体的相互作用 结合力 第四章P191 六种相互作用 共价 静电 氢键 疏水 范德华力和阳离子 3 1 2广义的受体样物质 治疗疾病的靶点 包括 酶 离子通道 抗原 核酸 核酶 糖缀合物 脂质 受体分离 纯化得活性受体 难 蛋白质氨基酸残基的三级结构测定 难 酶 底物复合物的蛋白质结晶和X 衍射测定 互补DNA克隆受体 90年代获得成功 受体亚型和内源性配基 和内源吗啡 1 G 蛋白偶联受体7个穿膜螺旋的三级结构 阿片 肾上腺 胆碱 组胺 5 HT等 3 2 合理药物设计 Rationaldrugdesign RDD 运用基于机理 结构和性质的药物设计 Mechanism structureandpropertybaseddrugdesign MBDD SBDD和PBDD 原理 方法和技术MBDD 寻找和研究新旧药物作用靶点 Target 受体 以生命科学 现代仪器和技术为基础 从疾病机理着手 SBDD 借助计算机 Computeraided DD 根据构效关系 SAR 直接设计药物 根据靶点3D结构 间接设计药物 参考配体理化性质和药效基团模型 PBDD 设计靶向到达 选择性作用于靶点的药物 根据理化性质 MBDD SBDD PBDD RDD 合理药物设计指导药物发现与研究 药物设计的基本原理 一 靶点 Target 学说 一种有效的药物必须符合以下两个要求 1 与机体内的某一种或多种分子靶点发生相互作用 药效学要求 2 到达靶点 药动学要求 药物靶点的分类 受体 酶 离子通道 细胞因子 核酸 脂质 糖蛋白 药物设计的基本原理 二 分子识别 锁钥原理 互补性 定义 药物通过分子间作用力 可逆 与靶点相结合 某些药物可形成共价键 不可逆 键合类型 离子键 氢键 范德华力 偶极 偶极作用 共价键 药物设计的基本原理 三 相似性原理 定义 相似的化学结构具有相近或相关的活性经典药物化学的基石 生物电子等排 药效团 构效关系 肽拟似物 过渡态类似物 酶自杀性底物 优势结构 相似性 的paradox 如何解释以下现象 药物设计的基本原理 四 多样性原理 生物体如何解决天然底物的多样性问题 靶点蛋白的结构柔性可以容纳结构各异的药物分子 药物设计一般规则 相关学科领域的发展与药物发现 药物研究模式的转变 当代药物设计 教材 的研究内容 化合物组合库和高通量筛选是现代的筛选途径 化合物库众多的化合物是筛选途径的首要条件 也是高通量筛选的基础 通过化学合成 天然物提取分离 微生物发酵或基因表达获得的化合物 经多年积累已形成一定规模 可采用图书馆的方式 编列成化合物库 随着自动化快速筛选方法的蓬勃发展 现有化合物库已难以满足筛选的要求 扩大多样性化合物库容量和资源共享的管理学 是筛选途径迫切要解决的问题 组合化学 实现自动化的策略由于化学合成 分离纯化 结构鉴定耗资巨大 促使传统的单一合成方式向批量自动化合成转化 逐渐发展出固相和液相组合化学方法 这种化学合成的革新 可以快速 廉价地形成分子多样性的化合物组合库 化合物组合库 combinatorialcompoundlibraries 化合物组合库库容量可达百万个 先筛选寻找有活性化合物 这样可避免大量无谓的分离纯化和结构确定工作 建立组合库 可用多种模型筛选 亦可转让产生效益使药物发现达到多 快 好 省的目的 组合化学运用数学组合法 采用均匀和 或混合交替轮作的条形码标记方式 顺序同步的共价连接相关化学结构碎片 如图所示的A B C三种构件 批量合成不确定结构的不同分子单体 A黄 B橙 C蓝箭头表示 或混合物 虚线块12个化合物 化合物组合库如实线立方体部分 其库容量可以通过增加构件数 按箭头方向扩大 经计算机建立 储藏和检索管理化合物组合库 进行高通量筛选 发现有活性的化合物后 根据编码和有序反应确定该分子结构 右上角结构 再合成并进行进一步药理研究 3 4组合化学和合理药物设计相结合的整体性策略 药物设计学科的发展方向 p39 虚拟筛选 VirtualScreening 计算机模拟的 insilico 组合库形式的筛选途径具有盲目性和随机性 目前合理药物设计正向筛选途径渗透