天然药物研究与开发.doc

新药开发总结论文题目 天然药物研究与开发 姓名 孙桂宇 学号 2013412020 院系化学和与化工学院 专业 制药工程 指导教师 赵新峰 2016 年 7 月 1 日曲阜师范大学教务处制天然药物研究与开发摘要:自从有人类历史以来, 天然药物一直是人类防病治病的主要来源。 天然产物是自然界的生物历经千百万年的进化过程通过自然选择保留下来的二次代谢产物, 具有化学多样性、生物多样性和类药性。在世界范围内销售的药物中,约 30% 来源于天然产物.天然产物已成为发现治疗重大疾病的药物或重要先导化合物的主要源泉之一。 本文主要就天然药物现状进行综述, 并对其前景进行了展望。关键词:天然药物化学;新药研发;综述21 世纪是世界制药工业充满生机和剧烈竞争的世纪, 我国制药产业由于研发能力严重滞后等原因, 许多制药公司面临生死存亡的关键选择。药物作为保障人类生命与健康的特殊商品, 也决定了药物研发过程的复杂性和艰巨性, 因此药物制造业成为高投入、高风险、高科技、长周期, 但是高利润的产业。 由于世界各国法律赋予新药的特殊地位使其在一定时期内具有垄断性质, 同时新药开发并成功上市往往为药厂带来极其巨大的利润, 所以开发新药是世界各大药企争取市场份额、扩大利润的重要途径, 寻找新的先导化合物开发新药被各大制药企业视为生命线。而寻找天然药物就要根据他的分类进行寻找。1 天然药物及其类型近20 年来, 采用现代生物技术也开发出几十种具有特殊疗效的天然药物。同时以天然先导物为母体经化学修饰的药物亦为天然药物。天然药物按照来源可分为动植物药物、生物技术药物及化学合成的天然药物。1 .1 动植物药物 动植物药是中药的主要组成部分,中药主要以3 种形式入药 1 :以原生药制成饮片, 通过组方煎煮服用, 其针对性强, 灵活机动, 但质量难以控制, 保存困难, 商品化难度大;用原生药有效部位的提取物或浸膏制成特定剂型后应用, 其工艺简单, 成本低, 易于商品化;从生药中分离出有效成分, 制成相应剂型入药, 其质量可靠, 贮存及应用方便, 已成为现代医药工业产品的重要组成部分。物药主要以部分动物的腺体、组织、器官或代谢物为原料而制取, 如胰脏、脑垂体、血液、胆汁、人尿及孕马尿等;植物药是从植物的根、茎、花、皮、叶或果实中制取的药物, 如从银杏叶中分离银杏黄酮, 从麻黄草中分离麻黄碱, 从卡瓦胡椒根中分离卡瓦内酯, 从马钱子中分离士的宁及从金鸡纳树皮中分离奎尼丁等。 大多数动植物药针对性强, 毒副作用小, 是临床上药品的主要来源之一。部分动植物药的来源及适应证列于表1 中供参考。品名来源适应证蛇毒纤溶酶蛇毒血栓尿激酶人尿心肌梗死促皮质素脑垂体关节炎胰酶动物胰脏消化不良硫酸软骨素动物软骨偏头痛、关节炎绒促性素孕妇尿不孕猪胰岛素猪胰脏糖尿病熊胆粉熊胆汁肝胆疾患小檗碱黄连根茎感染银杏黄酮银杏叶血管硬化L-麻黄碱麻黄草哮喘、过敏表1 部分动植物药来源及其适应证1 .2 生物工程药物 采用基因重组、生物转化、细胞或组织培养等技术研制的药物均为生物工程药物。又有基因工程药物 2 、细胞工程药物、酶工程药物 3及微生物药物之分。 基因重组是将蛋白质、酶、多肽、抗体等药物基因与载体联结后转移至宿主细胞内实现高效表达的技术。生物技术药物种类繁多, 包括干扰素、肽类激素、酶类、抗体及疫苗等生物大分子、初级代谢物及次级代谢物, 如人胰岛素、人生长激素、人脑激素、红细胞生成素(EPO)、干扰素、狂犬疫苗等。植物与微生物细胞一样, 含有催化水解、脱水、酯化、甲基化、去甲基化、羟基化、羧基化、脱羧、氧化及还原反应的酶类, 可实现多种化学反应, 如毛地黄细胞培养物可将毛地黄毒苷转化为-甲基地高辛。 由此可知, 植物细胞工程研制和开发药物的途径具有多样性与复杂性。部分生物工程药物来源及其适应证如表2 所示。1 .3 天然药物的化学合成与结构修饰以药用生物材料或中药为原料提取分离有治疗作用的活性成分,无疑是开发新药的重要途径之一。但有些天然材料中有效成分含量极低, 需采用化学合成或现代生物技术制备, 如要获得1 mg 人脑激素需要10 万只羊脑垂体为原料, 而采用基因重组技术, 利用E .Coli 实现表达,1 L 培养液即可获得1 mg 产物。 另外有些天然成分活性低, 或者抗菌谱窄、耐药性强、稳定性差, 或者副作用大, 需采用相应技术进行结构修饰, 克服其缺陷。如青蒿素抗疟疾活性低, 但以其为先导物合成蒿甲醚, 其抗恶性疟疾疗效是青蒿素的14 倍, 并已开发成一类新药上市。有些天然结构十分复杂, 含量低, 毒副作用大, 但以其为先导物可合成结构简单、毒副作用低的产物, 如以d-筒箭毒碱为先导物合成的十烃双胺就是一个成功的实例, 后者与d-筒箭毒碱一样, 均具有肌肉松弛作用。部分以天然结构为先导物的合成天然3 供参考。 2天然药物的研究开发程序药物的来源不外两个, 一是自然界, 二是人工制备。来自自然界的药物为天然药物包括中药及一部分西药;来自人工制备的药物为化学药物, 包括大部分西药 4 。天然药物包括中药一般是以原生药、粗提物或浸膏、有效成分或活性成分单体共 3种形式入药。第一种形式如供患者服用的中药饮片等, 第二种形式系吸取传统加工经验, 或在搞清有效部位的基础上, 将天然药物或中药(单味或复方均可)经过一定程度的加工提取, 去粗取精, 制备成某种粗提物或浸膏制剂形式,作为新药进入市场流通。 第三种形式系在搞清有效成分或活性成分的基础上, 采用现代科学方法从天然药物或中药中直接提取、分离出有效化合物单体, 或进行人工合成, 再做成适当剂型入药。该类药品已经构成了现代医药工业产品的一个重要组成部分。 一些天然活性成分并作为合成药物的先导化合物, 经过一系列的化学修饰或结构改造后开发成为有效、低毒的新药,大大推动了现代医药工业的发展 5 。3天然药物开发的策略3.1 以化学研究为导向(chemical oriented)的天然产物活性成分研究:其突出特点是以化合物为核心,也就是最传统的研究天然产物化学的方法。 采用这种策略的关键环节是获得尽可能多的不同类型的化合物。其研究程序通常是首先根据天然药物在传统医学或者民间应用情况, 或者植物的亲缘关系等确定研究对象, 有时也随机选取研究对象, 如非洲热带雨林植物、高等真菌或微生物发酵产物等, 再通过现代天然药物化学的研究方法从中获得各种类型的化合物, 进行结构鉴定和分析, 以此作为物质基础,根据文献资料提供的信息等定向研究其生物活性,最终发现新药或先导化合物。 这种研究方法在20世纪普遍使用并已经取得显著的成果。3.2 以生物活性为导向(bioassay guided)的天然产物活性成分研究:实际上是活性评价与化学活性成分的分离相结合的策略, 这是20 世纪80 年代以后发展起来的一种研究方法。采用这种策略的关键是必须对每一步骤的分离样品都要进行生物活性评价, 活性筛选技术和高效快速筛选体系的建立和有效发挥功能将起到决定性作用 6 。 其研究程序是首先通过生物活性的指标跟踪化学成分分离纯化的整个过程, 确定需要分离的部位或组分以便更有效地获得有效成分, 然后针对具有活性的部位或组分进行有选择的分离, 直至获得活性理想的化学成分。这种方法目的明确, 强调并实现了化学研究与生物活性研究的密切结合。 但此研究方法也有明显的缺点:活性评价与化学分离不能同步而制约研究进度;生物活性实验方法的灵敏度不够会导致有效成分的遗漏;随着分离纯化的进行发现生物活性下降甚至最后分离得到的单体反而没有活性;工作量较大, 可能用多个活性指标去跟踪每一步骤分离的样品,如果仅用1 2 个活性指标进行活性跟踪显然是不全面的。 总的来说, 这种研究方法过程比较长、工作效率低、劳动强度较大, 还不能保证所筛选出的化合物可以直接作为新药或先导化合物, 或申请专利。4天然产物的开发应用前景由于天然产物活性成分的分离及结构的阐明需要大量艰苦劳动, 所以目前对天然产物开发利用的关注程度不高7。但考虑到自然界中化学结构的多样性,可预测天然产物在药物的开发方面将起到重的作用。放线菌、真菌及植物显示出生物合成第二代产物的无限结构多样性,而这些多样性结构还可以通过结构修饰进一步扩大。将天然产物中活性成分与结构确定的化合物文库进行比较是必要的。 液相质谱和液相核磁技术可以用来阐明天然产物的生物活性成分。 将这些技术数据库检索结合起来,可能有助于发现那些源于天然产物的新药。现今,自然界中仍有大量结构多样性的化合物等着我们去发现。 高通量筛选是发现新化合物的重要途径,而通过组合化学技术则可以以天然产物为前体合成大量化合物,建立用于筛选的有机化合物库,可加快先导化合物的发现进程。 1 姚新生, 主编.天然药物 化学 M .第2 版.北京:人民卫生出版社, 1997 .483-494 2 李继珩.基因工程药物 J .医药导 报 , 1997 , 16(4):147 -149. 3 李继珩.现代酶工程及其在医药工业中的应用 J中 国药学杂1994 , 29(5):299. 4 陈新谦, 金有豫.新编药物学第14版 M .北京:人民卫生出版社, 1998:2 5 姚新生.天然药物化学 M .北京:人民卫生出版社, 19