第十六章 生物利用度与生物等效性

第十六章生物利用度和生物等效性 第一节生物利用度 生物利用度 bioavailability F 是指药物吸收进入体循环的速度与程度 包括生物利用程度 用AUC来表示生物利用速度 用Cmax tmax来表示 一 生物利用度的概念 临床应用中发现 不同厂家生产的同种药物 药物相同 剂型相同 给药途径相同 却可能产生不同的生物利用度 如 地高辛片剂 二 研究生物利用度的意义 包括剂型因素和生物因素 剂型因素 药物的理化性质 辅料和制备工艺等 三 影响生物利用度的因素 血药浓度法尿药浓度法药理效应法 四 生物利用度的研究方法 一 血药浓度法 单剂量给药 常用 受试者分别给予受试制剂和参比制剂 测定血中药物浓度 计算AUC Tmax Cmax等参数 估算生物利用度 多剂量给药达稳态后采集一个时间间隔的血样进行测定 计算该时间间隔内的AUC值 并进行比较 二 尿药浓度法 当原型药物及其代谢产物大部分 70 以上经尿排泄 且排泄量与吸收量比值恒定时 则药物的吸收程度可用尿中排泄量进行计算 优点 取样无伤害 样品量大 无蛋白影响 缺点 影响因素多 误差大 应用少 生物利用度可分绝对生物利用度与相对生物利用度 绝对生物利用度是药物吸收进入体循环的量与给药剂量的比值 是以静脉注射 iv 制剂为参比标准 在同一受试者不同时期进行静脉注射和血管外途径给药 测定血药浓度 计算AUC 绝对生物利用度 absolutebioavailability Fabs 给药剂量相同 给药剂量不同 为减少个体自身差异的影响 需要对生物利用度进行校正 利用尿液中药物总排泄量计算 尿药法计算生物利用度 也可用剂量和半衰期进行校正 相对生物利用度 相对生物利用度是以非静脉途径给药的制剂为参比制剂获得的药物吸收进入体内的相对量 是同一受试者不同时期服用受试制剂 T 与标准参比制剂 R 后 受试制剂的AUC与标准参比制剂的AUC比值 即 relativebioavailability Frel 也可用剂量和半衰期进行校正 AUC与药物吸收总量成正比 它代表药物吸收的程度 Tmax表示吸收的速度 峰浓度Cmax是与治疗效果及毒性水平有关参数 因此 制剂间生物等效性评价时 应该用Tmax Cmax和AUC来全面评价 生物等效性 Bioequivalence BE 指同一药物的不同制剂在相同实验条件下 给以相同剂量 反映其吸收速度和程度的主要药动学参数无统计学差异 生物等效性已经成为国内外药物仿制重要评价内容 生物利用度 生物等效性 的实验设计 研究对象受试制剂与参比制剂试验设计结果处理 新药生物利用度评价属于新药临床试验一部分 需满足临床试验管理规范 GCP 要求 一 受试对象的要求 受试者自愿 一般选择健康男性 受试者选择条件 年龄一般18 40岁 体重为标准体重 身体状况 受试者应经过肝 肾功能及心电图等项检查 试验期间 禁忌烟酒 试验前两周内未服用其他一切药物 同意签署知情同意书 儿童用药以健康成人 妇产科用药以健康妇女作受试者 受试例数与准备 受试者人数一般考虑18 24例 可满足大多数药物对样本量的要求 实验前准备 要求同新药临床药动学研究的 2 供试制剂与参比制剂 受试制剂 临床前研究工作已经完成 并获得SFDA的临床试验批文 供试品的规格 剂型 生产厂家 批号均应齐全 参比制剂 绝对生物利用度研究 需选择已上市静脉注射剂作为参比制剂 相对生物利用度选用已批准上市的相同药物相同剂型的主导产品为参比制剂 参比制剂经长期临床试验证明其安全有效 3 服药剂量 进行生物利用度与生物等效性研究时 药物剂量一般应与临床用药剂量一致 受试制剂和参比制剂最好应用等剂量 如需使用不相等剂量时 应说明原因 计算生物利用度时应以剂量校正 对于剂量特别低 血药浓度太低以至于无法检测的 可适当增加剂量 1 试验设计 生物利用度影响因素多 实验设计应合理 避免个体差异和试验误差的影响 三 试验方法的要求 随机交叉试验设计是目前应用最多最广的方法 随机 即受试者的来源 分组和服药顺序等均随机 交叉试验 即同一受试者在不同时间分别服用供试品和参比制剂 根据试验制剂数量不同一般采用两制剂双周期交叉 2 2 三制剂三周期二重3 3拉丁方交叉实验设计 两制剂双周期交叉试验设计 三周期二重3 3拉丁方交叉实验设计 3 取样点的确定 服药前取空白血样 一个完整的血药浓度 时间曲线应包括吸收相 分布相和消除相 一般在吸收相取3个点 峰浓度附近3个点 消除相3 5个点 取样持续到3 5个半衰期或血药浓度为Cmax的1 10 1 20 4 检测方法的选择 可参考临床前药物动力学和临床药物动力学的检测方法 检测方法应专属性强 灵敏度高 精密度好 及准确性好 方法学考察包含 线性范围 选择性 最低定量限 精密度 准确度 样品稳定性等 洗净期 洗净期是指两次实验周期之间的间隔时间或交叉试验时 各次用药间隔的时间 目的是为了避免前一次用药对后一次实验的影响 一般不小于7个药物的半衰期 通常为1至2周 等效检验标准 通过生物利用度试验 可获得tmax Cmax和AUC等参数 用统计学方法对其进行检验 方差分析