下丘脑垂体性腺轴与生殖调节

下丘脑垂体卵巢轴与生殖调节 下丘脑 促性腺激素释放激素 GnRH 垂体 促性腺激素 FSH LH 孕激素 雌激素 中枢皮层 生殖内分泌轴 内容 下丘脑促性腺激素释放激素的分泌与调节垂体促性腺激素的分泌与调节雌激素和孕激素的分泌与调节 一 下丘脑促性腺激素释放激素的分泌与调节 促性腺激素释放激素 gonadotropin releasinghormone GnRH LHRH 是十肽激素 其化学结构为 焦 谷 组 色 丝 酪 甘 亮 精 脯 甘 NH2 大量的体内研究发现 分泌GnRH的细胞主要分布在下丘脑内侧基底部及视前区 GnRH释放 脉冲式释放GnRH激活GnRH受体 随后依次改变电生理特性 增强动作电位 同时通过离子通道 K Na 和Ca2 流提高GnRH活性的同步性 最终引起GnRH脉冲性释放 GnRH的脉冲式释放是GnRH神经元的固有特性 而GnRH神经元从本质上构成了GnRH脉冲发生器 GnRH 发育过程释放规律 出生后 6 8岁 青春期 开始上升逐渐到达峰值而后进行性下降 平稳低水平状态 从低点陡升时启动青春期其后出现LH不规则波动 GnRH神经元活性调节剂 1 GnRH神经元表达GnRH受体 自分泌2 体内外试验证实 鸦片类是GnRH神经元活动的抑制剂 通过降低对GnRH促泌素的反应3 在GnRH神经元上发现了 1肾上腺素能受体和D1 多巴胺能受体 均能与腺苷酸环化酶正向偶联4 IGF 1 IGF 2 胰岛素 表皮生长因子 碱性成纤维细胞生长因子和催乳素等酪氨酸激酶受体均可在GT 1细胞表达 可能是GnRH神经元扩增 存活 迁移 连接的重要调节物质 这些受体的mRNA是否在天然下丘脑GnRH神经元表达尚需要验证 5 促离子型受体家族 谷氨酸 NMDA 受体 GABAA和GABAB受体6 甾体激素受体和甲状腺素受体 雌激素受体 结果未发表 孕激素受体 糖皮质激素受体 T3 GnRH作用 调控合成与释放促性腺激素FSH和LH 而且可选择性调节其中一种激素的释放 青春期的启动是脑通过增加下丘脑GnRH脉冲释放驱动的 给猴婴脉冲性的外源性GnRH 可以使青春期提前出现 GnRH是性行为的重要介导者 二 垂体性腺激素的分泌与调节 LH FSH LH和FSH是在垂体的促性腺激素细胞中合成 该类细胞约占垂体总细胞数的7 15 糖蛋白激素 异二聚体 LH相对分子量28kDa FSH相对分子量33kDa 由两个非共价连接的亚单位 和 组成 在同一物种中 亚单位是相同的 亚单位有其特异性 两者的整个生物合成和分泌过程包括 FSH LH和促性腺激素共同的 亚单位的翻译 和 亚单位的结合 最后是激素的包转和分泌 脉冲式分泌 分泌途径 LH 调节性分泌 由致密的核心颗粒介导 它们充当贮存的细胞器 含有高浓度的分泌蛋白 从而形成了一个电子致密核心 这些颗粒平时存在于胞浆中 直到促泌素的作用下 内容物才释放出来 FSH 组成性分泌 蛋白质合成后 不经细胞内贮存即快速被分泌的途径 它们的分泌由小的 形状不规则的电子 半透明的囊泡介导的 后者不断地与细胞膜融合以释放它们的内容物 其意义在于FSH的分泌与合成紧密耦连 LH和FSH分泌的调控 一 中枢促性腺激素的调控 GnRH 二 卵巢激素的调控 一 中枢促性腺激素的调控 GnRH 1 GnRH非持续脉冲式分泌是促进GTH表达必需的条件 2 LH和FSH的分泌和合成受不同幅度和频率的GnRH刺激所控制 但GnRH对FSH合成的总体控制要比对LH作用小得多 不同脉冲频率的GnRH影响LH FSH的分泌脉冲频率越快 有利于LH分泌脉冲频率越慢 有利于FSH分泌 雌激素的负反馈绝经后雌激素水平低落 LH FSH水平高补充雌激素后 LH FSH释放受抑制雌激素的正反馈排卵前 E2垂体对GnRH的敏感性有利于LH合成和分泌该正反馈是月经中期峰值所必需的孕激素的负反馈孕激素在下丘脑具有独立的反馈位点 其作用是减慢GnRH脉冲发生的频率 二 卵巢激素的调控 抑制素 抑制FSH基因表达的分子 分 和 亚单位 亚单位分为 A 抑制素A 和 B 抑制素B 选择性地抑制垂体分泌FSH激活素 刺激促性腺细胞功能的分子 由垂体促性腺细产生 刺激FSH合成和分泌 卵泡抑制素 结构与抑制素和激活素无关 起抑制激活素作用 促性腺激素分泌周期性变化FSH 卵泡早期开始升高 卵泡后期稍下降 月经中期又与LH平行地急骤升高 但不如LH升高明显 排卵后下降 黄体中期最低LH 在少量持续分泌基础上呈脉冲式释放释放频率 卵泡期每1 2h 次 排卵期30 45min 次 黄体期晚期每3 4h 次中期峰值约为卵泡期的5 6倍 高峰出现在排卵前24 48h 持续1 3d 黄体期常有一小峰 但不恒定 19 LH作用 卵泡期 为E2的合成提供底物 雄烯二酮排卵前 血LH峰能促使卵母细胞最终成熟及排卵黄体期 低水平LH支持黄体的功能 促使P及E2的合成分泌 早卵泡期募集卵巢内窦状卵泡群促使分泌卵泡液使卵泡生长发育激活颗粒细胞芳香化酶 促使E2合成与分泌参与调节优势卵泡的选择与进一步发育低水平时促使非优势卵泡的闭锁退化 FSH作用 一 雌激素的合成与分泌雌激素 雌酮 E1 雌二醇 E2 雌三醇 E3 活性 雌二醇 雌酮 雌三醇 10 E2 1 E2 E1和E2可互相转换E3是E1和E2的不可逆代谢产物 三 雌激素和孕激素的分泌与调节 雌激素的合成 两细胞学说 雌激素的合成是在垂体的FSH和LH的双重作用下 由卵泡内膜和颗粒细胞共同完成的 原因 CYP17 17 羟化酶 存在于卵泡内膜细胞和黄体化的泡膜细胞中 作用 孕烯二醇 孕酮雄激素CYP19 芳香化酶 存在于粒层细胞及黄体化颗粒细胞中 作用 雄激素雌激素LH能明显加强CYP17活性 FSH诱导CYP19及CYP19mRNA表达 分泌调节 1 催乳素 PBL 促进孕酮的生成 抑制颗粒细胞雌激素的产生2 雌激素 促进性腺激素对雌激素生成的刺激作用 增强FSH预处理的颗粒细胞对LH的反应性3 GnRH 对颗粒细胞抑制效应4 血管活性肽 VIP 刺激颗粒细胞生物合成 二 孕激素的合成与分泌孕激素 孕酮 20 羟孕酮 17 羟孕酮其中孕酮生物活性最强排卵前 颗粒细胞和卵泡膜可分泌少量孕酮排卵后 黄体细胞在分泌雌激素的同时 大量分泌孕酮 并在排卵后5 10天高峰 以后分泌逐渐降低妊娠两个月左右 胎盘开始大量合