药物所致急性肾功衰竭

药物所致急性肾功衰竭 河北省唐山市工人医院肾内科郭志军 药源性肾脏疾病概述药物引起的肾前性急性肾衰药物引起的肾实质性急性肾衰中草药引起的肾小管间质性肾病 马兜铃酸性肾病治疗原则和预防措施 药源性肾脏疾病概述 药源性疾病日趋严重 卫生部药品不良反应监察中心报告 我国近来每年有19 2万人死于药物不良反应 药源性死亡人数是主要传染病死亡人数的10倍以上 药源性疾病日趋严重 美国55个中心报告 药物引起的急性肾衰竭占18 3 2001年上海报道125例急性肾衰竭中22 4 为药物相关 2002年北京报道362例急性肾衰竭中药物相关者占22 1 北大医院报道194例急性肾衰竭中29 9 与药物相关 11年间104例慢性肾脏病基础上发生急性肾衰竭中37 5 为药物相关 药源性疾病日趋严重 因此药物引起的肾脏损害是相当常见的 但是这一问题在我国尚未引起足够的重视 特别是尚未引起各科医生的足够重视 药物引起的急性肾衰竭给患者带来生命危险 也常常会引起医疗纠纷 药物引起的急性肾衰竭发病机理不同 临床表现也不相同 临床医生应提高对此类疾病的警惕 肾血流量丰富 占心输出量的1 4肾脏组织耗氧量大肾小球毛细血管袢和小管周围的毛细血管网 使药物 组织接触面积大肾小管具有尿浓缩功能 使某些药物在肾小管间质中的浓度提高肾小管间质区域血液供应相对不足 肾脏对药物不良反应具有易感性 药源性肾脏疾病 急性肾功能衰竭慢性肾功能衰竭肾小球或微血管性肾小球病肾小管 间质疾病 急性肾功能衰竭 肾前性肾实质性肾后性 慢性肾功能衰竭 镇痛药性肾病慢性肾小管间质性肾炎 肾小球或微血管性肾小球病 微小病变膜性肾病红斑狼疮HUS血管炎 肾小管 间质疾病 急性肾小管坏死急性肾小管间质性肾炎肾性尿崩症肾小管酸中毒电解质紊乱 药物引起的急性肾衰竭发生率 据九十年代以前的资料统计 药物所致的急性肾衰约占34 2 药物过敏所致急性过敏性间质性肾炎约占病因不明急性肾功能衰竭的8 13 急性肾衰的肾活检指征 临床怀疑急进性肾炎怀疑急性过敏性间质性肾炎 证据不充分临床符合急性肾小管坏死 但少尿期 2周 急性肾衰的肾活检指征 在慢性肾脏病基础上肾功能突然恶化ARF原因不明或3 6周肾功能不恢复 药物引起的肾前性急性肾衰 引起肾前性急性肾衰的常见药物利尿剂 或泻药 NSAID 机理 低血容量环氧化酶抑制使舒血管性前列腺素合成减少 导致肾内血流量下降 引起肾前性急性肾衰的常见药物利尿剂 或泻药 NSAID 高龄原有严重的系统性疾病或低血容量状态原有肾小球疾病或肾功能损害 易感因素 引起肾前性急性肾衰的常见药物利尿剂 或泻药 NSAID 临床特点 有易感因素者两药联用时大多可使肾小球功能迅速下降大多在一周内出现肾功能损害 与用药剂量可能不相关 停用NSAID后肾功能恢复 引起肾前性急性肾衰的常见药物利尿剂 或泻药 NSAID 避免或纠正易感因素用药前正确评价血容量状态和肾功能 预防措施 引起肾前性急性肾衰的常见药物ACEI 机理 通过抑制AII合成及间接抑制去甲肾上腺素的作用 选择性抑制 出球 入球 肾小动脉收缩 使依赖血管收缩维持GFR的病人失去代偿调节机制 引起肾前性急性肾衰的常见药物ACEI 临床特点 仅发生于易感人群常用剂量即可在用药1 2周出现肾功能检查异常 临床可无症状停药后肾功能异常在2周内可迅速恢复 引起肾前性急性肾衰的常见药物ACEI 预防措施 对易感人群避免用药必须使用者在开始用药后每周监测Scr Ccr变化 药物引起的肾实质性急性肾衰 引起肾实质性急性肾衰常用药物 氨基甙类抗生素 内酰胺类抗生素镇痛药造影剂化疗药物及其他 引起肾实质性急性肾衰常用药物氨基甙类抗生素 高龄容量不足近期用过肾毒性药物原有肾损害或肾功能不全 易感因素 引起肾实质性急性肾衰常用药物氨基甙类抗生素 与头孢霉素 非固醇类消炎药 袢利尿剂等联合用药时同时存在低钾 低镁者治疗时间过长 7天 或剂量过大 易感因素 引起肾实质性急性肾衰常用药物氨基甙类抗生素 直接肾毒性作用致急性肾小管坏死与近端小管上皮细胞刷状缘酸性磷脂结合进入溶酶体 致继发性溶酶体贮积病溶酶体膜破坏 细胞变性坏死离子转运紊乱 细胞骨架破坏 氧自由基释放等 发病机理 引起肾实质性急性肾衰常用药物氨基甙类抗生素 肾毒性作用与剂量 用药时间有关首先出现近端小管损伤 病变重累及远端小管出现低比重尿重症累及肾小球出现大分子蛋白尿停药后一般2 3周肾功能好转重症可遗留慢性肾功能不全 临床特点 引起肾实质性急性肾衰常用药物氨基甙类抗生素 用药后严密检测尿常规 肾功能避免大剂量 长疗程给药避免反复用药用药前纠正脱水 电解质紊乱等老人及原有肾脏病者避免用药禁忌与其他肾毒性药物合用 预防措施 引起肾实质性急性肾衰常用药物利福平 免疫机制 利福平 血浆蛋白复合物激活体液免疫 产生抗体并形成利福平 抗利福平抗体复合物 吸附于红细胞 血小板 肾小管上皮细胞细胞膜上 激活补体系统 对上述靶细胞造成损伤 发病机理 引起肾实质性急性肾衰常用药物利福平 急性肾小管坏死急性间质性肾炎快速进行性肾小球肾炎轻链蛋白沉积病 病理特点 引起肾实质性急性肾衰常用药物利福平 多为再次用药 间隔可长可短血中利福平抗体阳性常伴血液系统异常如严重贫血 溶血 血小板减低 DIC等常伴肝功损伤 严重者肝坏死 多脏衰 临床特点 引起肾实质性急性肾衰常用药物利福平 避免重复用药注意监测肝肾功能变化注意血液系统变化避免经常用肠炎灵等含利福平的药物 预防措施 引起肾实质性急性肾衰常用药物甲氰咪胍 可能为细胞免疫介导的免疫损伤阻断T淋巴细胞组胺H2受体 可致淋巴细胞母细胞化 各种淋巴因子释放细胞毒T细胞和T抑制细胞为主 发病机理 不清 引起肾实质性急性肾衰常用药物甲氰咪胍 用药24小时或几周 几月发病可有发热 血沉快 肝功损伤 血液系统损伤 神经系统损伤 急性胰腺炎 心脏骤停等肾功损伤 少尿 蛋白尿 急性肾衰 肾性糖尿 肾小管性酸中毒等 临床特点 引起肾实质性急性肾衰常用药物甲氰咪胍 急性肾小管坏死过敏性间质性肾炎 间质淋巴细胞浸润 以细胞毒性T细胞和T抑制细胞为主可有肾小管再生 病理特点 引起肾实质性急性肾衰常用药物造影剂 造影剂性肾病是指放射学造影后引起的急性肾功能损害 通常以血清肌酐毕造影前大于或等于25 或50 为标准 随着造影技术的应用日益广泛 造影剂引起的急性肾衰竭居药物引起的急性肾衰竭的第二位 仅次于氨基甙类 应引起足够重视 引起肾实质性急性肾衰常用药物造影剂 高渗离子型 1400 1800mOsm 泛影葡胺低渗非离子型 600 1000mOsm 优维显 药物类型 引起肾实质性急性肾衰常用药物造影剂 几乎所有注射造影剂的患者都会出现一过性肾小球滤过率降低 但是否出现具有临床意义的急性肾衰竭取决于是否存在特定的危险因素 在所有危险因素中 造影前有肾功能不全是最重要的独立危险因素 引起肾实质性急性肾衰常用药物造影剂 肾功能不全高龄大剂量造影剂短期内反复注射内皮功能不良 糖尿病 高血压 动脉硬化 低血容量状态 充血性心衰近期应用其它肾毒性药物 易感因素 引起肾实质性急性肾衰常用药物造影剂 原有肾功能损害Davidson发现 Scr 1 2mg dl时 造影剂肾病的危险性增加 Scr 2mg dl时 20 患者发生造影剂肾病 而无危险因素的患者发生率为3 引起肾实质性急性肾衰常用药物造影剂 糖尿病85例肾功能正常的糖尿病人造影后无肾衰竭发生 34例糖尿病合并肾功衰竭病人造影后3例发生了急性肾衰竭 44例肾功不全非糖尿病患者造影后2例发生急性肾衰竭说明糖尿病不是造影剂肾病的独立危险因素 而糖尿病合并肾功能损害较单纯肾功能损害造影剂肾病的危险性增加 引起肾实质性急性肾衰常用药物造影剂 其它心功能不全 脱水 高血压 周围血管病 高龄 肝功能异常 短期大剂量反复注射等都是危险因素 低渗非离子型造影剂有较小的肾毒性 高渗性造影剂组比低渗性造影剂组肾衰发生率高3 3倍 同时存在3个危险因素时造影剂肾病的发生率增加35 引起肾实质性急性肾衰常用药物造影剂 造影剂注射直接引起肾血管收缩 肾血流灌注减少 GFR下降 高渗性造影剂对肾血流呈双向反应 开始肾血管扩张 血流增加 继而持续强烈的肾血管收缩 可能由于渗透性利尿后反射性肾素释放增加 对近端小管的直接毒性免疫机制氧自由基损伤 发病机理 引起肾实质性急性肾衰常用药物造影剂 注射造影剂24 48小时血肌酐升高 出现蛋白尿 管型尿 尿酶升高 2 微球蛋白升高 尿比重及渗透压下降 3 5天达高峰 7 10天后逐渐恢复 多为非少尿型急性肾衰停药后肾功能渐恢复 但老年及原有肾脏病患者可为不可逆慢性肾衰 临床特点 引起肾实质性急性肾衰常用药物造影剂 严格掌握适应症 对有危险因素的患者应权衡利弊 合理选择检查方法选用低渗性造影剂 控制造影剂的剂量造影前多巴胺3 g kg min静滴减少药物用量 严格掌握间隔时间 避免3天内使用两种以上造影剂氮质血症者 5ml kg Scr mg dl 300ml 造影后充分水化 补充液体 加速药物排泄 预防措施 引起肾实质性急性肾衰常用药物造影剂 治疗与预后迄今为止 尚无特效治疗方法多数可于一周左右恢复 少数透析治疗渡过急性期25 30 遗留慢性肾损害 引起肾实质性急性肾衰常用药物甘露醇 据我国1980 1996年62种医药期刊的104篇文献报告 620例甘露醇不良反应中 一过性肾功能损害占41 急性肾衰竭占24 甘露醇性肾损害与剂量有关 肾功能正常者危险剂量为626克2 5天 原有肾功能损伤者为295克国内资料建议控制剂量在200克以下 以75 100克为宜 引起肾实质性急性肾衰常用药物甘露醇 脑血管病老年原有肾脏病容量不足与抗生素合用 易感因素 引起肾实质性急性肾衰常用药物甘露醇 引起肾小管上皮细胞肿胀 变性 使肾小管腔闭塞可降低近曲小管和髓袢的水 钠重吸收 从而刺激致密斑诱发血管活性物质的产生 通过血管收缩使GFR下降 发病机理 引起肾实质性急性肾衰常用药物甘露醇 多合并颅内病变 脑外伤 脑肿瘤等可为少尿型或非少尿型急性肾衰及时停药可能使肾衰逆转预后主要取决于原发病 临床特点 引起肾实质性急性肾衰常用药物甘露醇 对易感人群加强监测剂量宜控制在200g d以下 75 100g d 采用小剂量 分次给药血浓度 10g L用药前后渗透压差 55mmol L 预防措施 引起间质性急性肾衰的常用药物 抗生素 半合成青霉素 头孢类 喹诺酮类 磺胺 利福平非甾体类解热镇痛药中药 68 100种 如木通 雷公藤利尿剂其他 甲氰咪胍 别嘌呤醇 巯甲丙脯酸等 引起间质性急性肾衰的常用药物 免疫反应性 与肾小管或肾间质蛋白相互作用后改变其组织抗原性 诱发细胞免疫为主的免疫反应直接肾毒性 肾小管上皮细胞及肾间质细胞受损 发病机理 引起间质性急性肾衰的常用药物 可与用药剂量 时间无关 或相关 常发生于用药数日 数周内 部分为再次用药后可为少尿型或非少尿型ARF 临床特点 引起间质性急性肾衰的常用药物 临床表现多不典型 常有尿酶异常 糖尿 低渗尿或电解质紊乱等小管功能损害确诊主要依赖肾活检病理检查停药后数周或数月缓解 临床特点 引起间质性急性肾衰的常用药物 光镜下肾间质弥漫或多造型淋巴细胞 单核细胞浸润 嗜酸性白细胞和中性白细胞浸润肾小管退行性变 坏死 再生肾小球多正常部分抗肾小管基底膜抗体阳性 IgG C3 沿肾小管基底膜线形沉积 病理特点 引起间质性急性肾衰的常用药物 及时发现过敏 及时停用有关药物监测血肌酐浓度 发现肾功减退及时停药出现少尿时不应盲目应用利尿剂 预防措施 中草药引起的肾小管间质性肾病 中草药引起的肾小管间质性肾病 中草药引起急性肾衰报道增多美国FDA已禁用木通有关的中药中药中有明显肾毒性的药物 雷公藤 关木通 广防己 山慈菇 马桑果 牵牛子 罂粟壳 苍耳子 草乌 天麻 腊梅根等国内部分媒体广告失实 误导盲目相信中药和偏方 中草药引起的肾小管间质性肾病 急性肾功衰竭 ATN AIN 渐进性肾功衰竭 肾小管间质纤维化 肾小管功能损伤 肾小管酸中毒 范可尼综合症 肾型尿崩症 肾炎综合症 少数 临床特点 中草药引起的肾小管间质性肾病 过量服用 89 7 无医嘱用药 33 3 炮制不当个体易感性 用药方式与肾损害 中草药引起肾小管间质性肾病 马兜铃酸性肾病 中草药引起的肾小管间质性肾病马兜铃酸性肾病 1964年吴松寒首次报道2例大剂量木通引起的急性肾衰1993年比利时学者Vanherweghem报道含马兜铃酸减肥药致进行性肾损害1998年100余人因服用此减肥药致慢性肾损害 其中1 3接受肾移植 概述 中草药引起的肾小管间质性肾病马兜铃酸性肾病 国外称之为 中草药性肾病 国内专家建议称为 马兜铃酸性肾病 马兜铃酸 aristolochicacid AA 是马兜铃科马兜铃属植物的共同成分 含AA的中药有 我国的马兜铃属植物 关木通 广防己 马兜铃 天仙藤 青木香 寻骨风 朱砂莲等 概述 中草药引起的肾小管间质性肾病马兜铃酸性肾病 含马兜铃酸的中成药有 龙胆泻肝丸 排石冲剂 耳聋丸 八正散 冠心苏合丸 小蓟饮 妇科分清丸 分清止淋丸等药典规定木通3 6g d 一般 10g d2周出现急性肾衰间断服用龙胆泻肝丸大多表现渐进性肾小管病变 5个月全部纤维化 概述 中草药引起的肾小管间质性肾病马兜铃酸性肾病 药物成分具有 胞浆毒 肾缺血假说 小动脉病变导致缺血 间质纤维化 直接刺激成纤维细胞活性增加可能与免疫机制和细胞凋亡有关AA DNA加合物可能触发间质纤维化并导致癌变 发病机理 不清 中草药引起的肾小管间质性肾病急性马兜铃酸性肾病 短期大量服用含马兜铃酸的药物少尿或非少尿性急性肾衰伴有近端及远端肾小管功能障碍如肾性糖尿 低渗透压尿 尿酶升高等 常伴消化道症状 轻度贫血 高血压 肝功损伤 血小板减低 中枢神经症状 听力减退等部分患者可有大量蛋白尿 临床特点 中草药引起的肾小管间质性肾病急性马兜铃酸性肾病 光镜 急性肾小管坏死小管上皮细胞脱落 裸露基底膜 肾间质水肿 散在少量炎细胞浸润 小球无明显病变或轻度系膜增生 小动脉内皮细胞肿胀免疫荧光多阴性电镜肾小管上皮细胞微绒