第6章_细胞因子

1 第六章 细胞因子 细胞因子 cytokine 是由免疫原 丝裂原或其他因子刺激细胞所产生的低分子量 可溶性蛋白质 为生物信息分子 具有调节固有免疫和适应性免疫应答 促进造血 以及刺激细胞活化 增殖和分化等功能 根据其产生细胞的种类 有些细胞因子曾被 冠以不同的名称 如 由淋巴细胞产生的细胞因子被称为 淋巴因子 lymphokine 由单 个核吞噬细胞产生的细胞因子被称为 单核因子 monokine 有些细胞因子根据 其主要 功能所命名 如具有趋化作用的细胞因子被称为趋化因子 可刺激骨髓干细胞或祖细胞 分化成熟的细胞因子 被称为集落刺激因子 淋巴细胞 单核 巨噬细胞 树突状细胞 粒细胞以及其他非造血细胞 如成纤维细胞和内皮细胞等 均可产生细胞因子 其中 辅助性 T 淋巴细胞 Th 是产生细胞因子最多的 免疫细胞 第一节 细胞因子的共同特点 虽然细胞因子种类很多 但具有一些共同特点 多为小分子 8 30 kDa 多肽 在较低浓度下即有生物学活性 通过结合细胞表面高亲和力受体发挥生物学效应 以 自分泌 旁分泌或内分泌形式发挥作用 例如某个 T 细胞产生的白细胞介素 2 IL 2 可 刺激其自身的生长 表现自分泌作用 autocrine action 树突状细胞产生的白细胞介素 12 IL 12 刺激邻近的 T 淋巴细胞分化 表现旁分泌作用 paracrine action 肿瘤坏死因 子 TNF 在高浓度时可通过血流作用于远处的靶细胞 表现内分泌作用 endocrine action 图 6 1 具有多效性 重叠性 拮抗性或协同性 一种细胞因子可作用于不同 的靶细胞 产生不同的生物学效应 这种性质被称为细胞因子的多效性 如 干扰素 IFN 刺激多种细胞上调 MHC 类和 类分子的表达 也激活巨噬细胞和 NK 细胞 几种不 同的细胞因子可作用于同一种靶细胞 产生相同或相似的生物学效应 这种性质被称为细 胞因子的重叠性 如 IL 2 IL 4 IL 7 和 IL 15 均可刺激 T 淋巴细胞增殖 一种细胞因子 可抑制其他细胞因子的功能 表现拮抗性 如 IL 4 抑制 IFN 诱导 Th0 细胞向 Th1 细胞分 化 IFN 抑制 IL 4 诱导 Th0 向 Th2 的分化 一种细胞因子可增强另一种细胞因子的功能 表现协同性 如 IL 3 可协同多种集落刺激因子 CSF 刺激造血干 祖细胞的分化和成熟 众多细胞因子在体内相互促进或相互制约 形成十分复杂的细胞因子调节网络 第二节 细胞因子的分类 根据结构和功能 细胞因子可分为白细胞介素 干扰素 肿瘤坏死因子家族 集落刺 图 6 1 细胞因子的自分泌 旁分泌或内分泌作用 2 激因子 趋化因子和生长因子等多种类型 1 白细胞介素 白细胞介素 interleukin IL 最初是指由白细胞产生又在白细胞间发 挥调节作用的细胞因子 后来发现 除白细胞外 其他细胞也可产生白细胞介素 如基质 细胞和内皮细胞等 除白细胞外 白细胞介素也作用于其他的靶细胞如内皮细胞 成纤维 细胞和神经细胞等 目前已发现的白细胞介素有 30 余种 IL 1 IL 35 2 干扰素家族 干扰素 interferon IFN 是最早发现的细胞因子 因其具有干扰病 毒的感染和复制的功能而得名 根据来源和理化性质的不同 干扰素可分为 型和 型干 扰素 型干扰素包括 IFN 有 13 个亚型 IFN IFN IFN 和 IFN 型干扰 素即 IFN IFN IFN 和 IFN 已被成功应用于临床某些疾病的治疗 有关这三种干扰 素的产生细胞和功能见表 6 1 表 6 1 干扰素的类型及其主要功能 名 称类 型主要产生细胞主要功能 IFN 型干扰素浆细胞样树突状细胞 淋 巴细胞 单核 巨噬细胞 抗病毒 免疫调节 促进 MHC 类分子 和 类分子的表达 IFN 型干扰素成纤维细胞抗病毒 抗细胞增殖 免疫调节 促进 MHC 类分子和 类分子的表达 IFN 型干扰素活化 T 细胞 NK 细胞激活巨噬细胞 抗病毒 促进 MHC 分子 表达和抗原提呈 诱导 Th1 细胞分化 抑 制 Th2 细胞分化 3 肿瘤坏死因子超家族 肿瘤坏死因子 tumor necrosis factor TNF 是在 1975 年发 现的一种能使肿瘤发生出血 坏死的细胞因子 肿瘤坏死因子分为 TNF 和淋巴毒素 lymphotoxin LT 肿瘤坏死因子超家族 TNFSF 目前至少有 19 个成员 它们在调节 适应性免疫 杀伤靶细胞和诱导细胞凋亡等过程中发挥重要作用 4 集落刺激因子 集落刺激因子 colony stimulating factor CSF 是指能够刺激多能 造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖 分化的生长因子 目前发现的集落刺 激因子有粒细胞 巨噬细胞集落刺激因子 GM CSF 巨噬细胞集落刺激因子 M CSF 粒细胞集落刺激因子 G CSF 此外 红细胞生成素 EPO 干细胞因子 SCF 和血小 板生成素 TPO 等也是集落刺激因子 IL 3 可作用于多种早期造血祖细胞 因此也具有 集落刺激因子的功能 5 趋化因子家族 人类有约几十种趋化因子 chemokine 根据结构特征和功能分为 4 种亚家族 CC 亚家族 此类趋化因子的近氨基端有 2 个相邻的半胱氨酸 CC 单核 细胞趋化蛋白 1 MCP 1 是一种 CC 亚家族的趋化因子 对单核细胞 T 淋巴细胞 嗜碱 性细胞和树突状细胞有趋化和激活作用 CXC 亚家族 此类趋化因子的氨基端有一个 CXC 基序 半胱氨酸 1 个任意其他氨基酸 半胱氨酸 IL 8 是一种 CXC 亚家族趋化因子 可趋化多形核白细胞到达急性炎症部位 C 亚家族 此类趋化因子近氨基端只有 1 个半 胱氨酸 C 淋巴细胞趋化蛋白 lymphotactin 是一种 C 亚家族趋化因子 对 T 淋巴细 3 胞 NK 细胞和树突状细胞有趋化作用 CX3C 亚家族 此类趋化因子的近氨基端有一 个半胱氨酸 3 个其他任意氨基酸 半胱氨酸序列 Fractalkine 是一种 CX3C 亚家族趋化因子 对单核细胞和 T 淋巴细胞有趋化作用 6 其他细胞因子 除上述常见的几类细胞因子外 免疫系统中还有许多其他的细胞因 子 如转化生长因子 TGF 血管内皮细胞生长因子 VEGF 表皮生长因子 EGF 和成纤维细胞生长因子 FGF 等 第三节 细胞因子的生物学活性 细胞因子在调节固有免疫应答 适应性免疫应答 刺激造血 诱导细胞凋亡 直接 杀伤靶细胞和促进损伤组织的修复等方面发挥着重要作用 一 调节固有免疫应答 参与机体固有免疫应答的细胞主要有 DC 单核 巨噬细胞 中性粒细胞 NK 细胞 NKT 细胞 T 细胞 B 1 细胞以及嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等 细胞因子对这些细 胞发挥多种重要的调节作用 1 DC 广泛分布在人体各处的未成熟 DC iDC 在摄取抗原后逐渐成熟 并经血 液和淋巴循环 迁移并归巢到淋巴结 脾 派氏集合淋巴结中的 T 细胞区 将抗原提呈给 初始 T 细胞 启动适应性免疫应答 在摄取抗原的过程中 IL 1 和 TNF 等可诱导 iDC 成熟分化 在抗原提呈过程中 IFN 上调 DC MHC 类和 类分子表达 趋化因子调节 DC 的迁移和归巢 2 单核 巨噬细胞 趋化因子如单核细胞趋化蛋白 MCP 可趋化单核细胞到达某些 炎症部发挥作用 IL 2 IFN M CSF GM CSF 等都是巨噬细胞的活化因子 IFN 通过 上调 MHC 类和 类分子的表达 促进单核 巨噬细胞的抗原提呈作用 IL 10 和 IL 13 可 抑制巨噬细胞的功能 发挥负调节作用 3 中性粒细胞 在急性炎症发生时 中性粒细胞迁移到急性炎症部位发挥杀伤和清除 病原生物的作用 在此过程中 炎症局部产生的 IL 1 IL 8 和 TNF 等细胞因子可通过 上调血管内皮细胞的黏附分子 促进中性粒细胞经血管壁渗出到炎症部位 G CSF 可激活 中性粒细胞 4 NK 细胞 在 NK 细胞分化过程中 IL 15 是关键的早期促分化因子 IL 2 IL 12 IL 15 和 IL 18 可明显促进 NK 细胞对肿瘤细胞和病毒感染细胞的杀伤作用 5 NK T 细胞 IL 2 和 IL 12 可活化 NK T 细胞 并增强其细胞毒作用 6 T 细胞 巨噬细胞或肠道上皮细胞产生的 IL 1 IL 7 IL 12 和 IL 15 等对 T 细 胞有很强的激活作用 二 调节适应性免疫应答 细胞因子调控 B 细胞和 T 细胞的发育 分化和效应功能的发挥 1 B 细胞 IL 4 IL 5 IL 6 IL 13 和肿瘤坏死因子超家族的 B 细胞活化因子 4 BAFF 等可促进 B 细胞的活化 增殖和分化为抗体产生细胞 多种细胞因子调控 B 细 胞分泌 Ig 的类别转换 如 IL 4 可诱导 IgG1 和 IgE 的产生 TGF 和 IL 5 可诱导 IgA 的产 生 2 T 细胞 IL 2 IL 7 IL 18 等活化 T 细胞并促进其增殖 IL 12 和 IFN 诱导 Th0 向 Th1 亚群分化 而 IL 4 促进 Th0 向 Th2 亚群分化 图 6 2 在小鼠 TGF 与 IL 6 联合 作用 促进 Th0 向 Th17 亚群分化 在人类则 IL 1 和 IL 6 联合促进 Th17 的分化 IL 23 促进 Th17 细胞的扩增 TGF 促进调节性 T 细胞 Treg 的分化 IL 2 IL 6 和 IFN 明 显促进 CTL 的分化并增强其杀伤功能 三 刺激造血 造血 hematopoiesis 主要在中枢免疫器官骨髓和胸腺中进行 骨髓和胸腺微环境中 产生的细胞因子尤其是集落刺激因子对调控造血细胞的增殖和分化起着关键作用 1 主要作用于造血干细胞和祖细胞的细胞因子 IL 3 和干细胞因子 SCF 等主要作 用于多能造血干细胞以及多种定向的祖细胞 2 主要作用于髓样祖细胞和髓系细胞的细胞因子 GM CSF 可作用于髓样细胞前体以 及多种髓样谱系细胞 G CSF 主要促进中性粒细胞生成 促进中性粒细胞吞噬功能和 ADCC 活性 M CSF 促进单核 巨噬细胞的分化和活化 3 主要作用于淋巴样干细胞的细胞因子 IL 7 是 T 细胞和 B 细胞发育过程中的早期 促分化因子 4 作用于单个谱系的细胞因子 红细胞生成素 EPO 促进红细胞生成 血小板生成 素 TPO 和 IL 11 促进巨核细胞分化和血小板生成 IL 15 促进 NK 细胞的分化 四 促进凋亡 直接杀伤靶细胞 在肿瘤坏死因子超家族 TNFSF 中 有几种细胞因子可直接杀伤靶细胞或诱导细胞 凋亡 如 TNF 和 LT 可直接杀伤肿瘤细胞或病毒感染细胞 活化 T 细胞表达的 Fas 配体 FasL 可通过膜型或可溶型形式结合靶细胞上的 Fas 诱导其凋亡 五 促进创伤的修复 多种细胞因子在组织损伤的修复中扮演重要角色 如转化生长因子 TGF 可通过 刺激成纤维细胞和成骨细胞促进损伤组织的修复 血管内皮细胞生长因子 VEGF 可促 进血管和淋巴管的生成 成纤维细胞生长因子 FGF 促进多种细胞的增殖 有利于慢性 软组织溃疡的愈合 表皮生长因子 EGF 促进上皮细胞 成纤维细胞和内皮细胞的增殖 促进皮肤溃疡和创口的愈合 第四节 细胞因子受体 细胞因子通过结合特异性的细胞因子受体发挥生物学作用 细胞因子受体均为跨膜分 图 6 2 以 Th1 和 Th2 为核心的细胞因子网络 5 子 由胞膜外区 跨膜区和胞质区组成 细胞因子和细胞因子受体的结合后启动细胞内的 信号转导 调节细胞的功能 一 细胞因子受体的分类 细胞因子受体根据其结构特征可分为免疫球蛋白超家族受体 造血因子家族受体 干扰 素家族受体 肿瘤坏死因子受体超家族和趋化因子受体等多种类型 1 免疫球蛋白超家族 Ig superfamily IgSF 受体 这类受体在结构上与免疫球蛋白 的 V 样区或 C 样区相似 即具有数个 IgSF 结构域 IL 1 和 IL 18 受体以及 M CSF 受体 SCF 受体属此类受体 2 类细胞因子受体家族 大多数白细胞介素和集落刺激因子的受体都属于这一类 类细胞因子受体胞膜外区由细胞因子受体结构域和 型纤连蛋白 Fn3 结构域组成 该家族成员都具有数个保守的半胱氨酸和 1 个 Trp Ser X Trp Ser WSxWS 模体 包括 IL 2 IL 3 IL 4 IL 5 IL 6 IL 7 IL 9 IL 13 IL 15 GM CSF 和 EPO 等细胞因子的 受体 多数 类细胞因子受体由 2 个或 3 个受体亚单位组成 其中一种亚单位是细胞因子 即配体 结合亚单位 另一种是信号转导亚单位 2 个或 3 个亚单位共同组成高亲和力 受体 在细胞因子受体中 共用亚单位的现象比较普遍 如 IL 2 IL 4 IL 7 IL 9 IL 15 和 IL 21 受体中有相同的信号转导亚单位共同 链 common chain c 这部分解释了 这些细胞因子为什么会有相似的生物学功能 c 基因位于 X 染色体上 c 基因缺陷的个体 会发生 X 性连锁重症联合免疫缺陷病 X linked severe combined immunodeficiency X SCID 这类患者由于 IL 2 IL 4 IL 7 IL 9 IL 15 和 IL 21 等多种受体介导的信号转导 发生障碍 可出现严重的细胞免疫和体液免疫缺陷 3 类细胞因子受体家族 这类受体的胞膜外区由 Fn3 结构域组成 IFN IFN IFN 以及 IL 10 家族的受体属此类 类细胞因子受体由 2 个亚单位肽链组成 分别 为配体结合链和信号转导链 4 肿瘤坏死因子受体超家族 肿瘤坏死因子受体超家族 TNFRSF 有 20 多个成员 这类受体细胞外区含有数个富含半胱氨酸的结构域 包括 TNF 受体 CD40 分子和 Fas 分 子等 TNFRSF 多以同源三聚体发挥作用 5 趋化因子家族受体 为 7 次跨膜的 G 蛋白偶联受体 根据其结合的趋化因子 CXC CC C 或 CX3C 等的不同 趋化因子家族受体可分为 CXCR CCR CR 和 CX3CR 等亚家族受体 CCR5 和 CXCR4 是 HIV 在巨噬细胞和 T 淋巴细胞上的辅助受体 CCR5 的小分子拮抗肽可抑制 HIV 感染巨噬细胞 CCR5 的编码基因为多态性基因 携带缺失了 32 个碱基的 CCR5 等位基因的纯合子个体即使多次接触 HIV 也不发生感染 二 可溶型细胞因子受体和细胞因子受体拮抗剂 图 6 3 细胞因子受体的结构示意图 6 1 可溶型细胞因子受体 绝大多数细胞因子受体在体液中存在着可溶型形式 可溶 型细胞因子受体仍可结合细胞因子 与相应的膜型受体竞争结合配体而起到抑制细胞因子 功能的作用 检测某些可溶型细胞因子的水平有助于某些疾病的诊断及病程发展和转归的 监测 2 细胞因子受体的拮抗剂 一些细胞因子的受体存在天然拮抗剂 如 IL 1 受体拮抗 剂 IL 1R 是一种由单核 巨噬细胞产生的 与 IL 1 有一定同源性的多肽 可以竞争结 合 IL 1 受体 从而抑制 IL 1 的生物学活性 有些病毒可产生细胞因子结合蛋白 抑制细 胞因子与相应受体的结合从而干扰机体的免疫功能 第五节 细胞因子与临床 一 细胞因子与疾病的发生 细胞因子和其他免疫分子一样 也是 双刃剑 既可发挥免疫调节作用 有一定条件 下也可参与多种疾病的发生 在类风湿关节炎 强直性脊柱炎 银屑病关节炎和银屑病患 者体内均可检测到过高水平的 TNF 拮抗 TNF 的生物制剂对上述疾病有治疗作用 多 种趋化因子促进类风湿关节炎 肺炎 哮喘和过敏性鼻炎的发展 多种肿瘤细胞分泌的 TGF 可抑制机体的免疫功能 与肿瘤逃逸有关 近年来 在感染 H5N1 禽流感病毒的人类个体观察到了 细胞因子风暴 的现象 细胞因子风暴 cytokine storm 是指由于机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子 如 TNF IL 1 IL 6 IL 12 IFN IFN IFN MCP 1 和 IL 8 等迅速大量产生 的现象 细胞因子风暴 也是引起急性呼吸窘迫综合征 ARDS 和多器官衰竭的重要原 因 二 细胞因子及其相关生物制品 采用现代生物技术研制开发的重组细胞因子 细胞因子抗体和细胞因子受体拮抗蛋白 已获得了广泛的临床应用 1986 年 美国国家食品和药品管理局 FDA 批准重组 干扰素 Intron A 治疗人毛 细胞白血病 这是世界上第一个获得临床应用的商品化细胞因子类药物 此后 重组 IFN 又被批准治疗艾滋病患者发生的 Kaposi s 肉瘤 慢性髓样白血病 滤泡性非霍奇金氏淋巴 瘤 T 淋巴瘤 肾细胞癌 黑色素瘤 尖锐湿疣 丙型肝炎和乙型肝炎等疾病 1989 年 重组促红细胞生成素 EPO 成为治疗慢性肾功能衰竭引起的重度贫血的生物 制剂 1991 年 重组 EPO 又被用于治疗抗艾滋病药物引起的严重贫血 1990 年 重组 干扰素 IFN 成为治疗慢性肉芽肿疾病的药物 IFN 可激活巨噬细 胞杀伤胞内寄生菌 防止或减轻肉芽肿的形成 1991 年 重组粒细胞集落刺激因子 G CSF 和粒细胞 巨噬细胞集落刺激因子 GM CSF 进入市场 G CSF 被批准和化学药物联合应用治疗某些实体肿瘤 G CSF 和 GM CSF 可促进骨髓移植患者白细胞的生成 7 1993 年 重组 干扰素 IFN 被批准治疗多发性硬化 重组白细胞介素 11 被批准 治疗化疗引起的血小板减少症 1997 年 TNF 嵌合抗体被批准治疗类风湿关节炎 克隆氏病 银屑病性关节炎 溃 疡性结肠炎和强直性脊椎炎 抗 IL 2 受体 链 CD25 人源化抗体被用于预防肾移植引起 的急性排斥反应 1998 年 重组 IL 1 受体拮抗蛋白被批准治疗类风湿关节炎 2001 年 人 TNF 单克隆抗体被批准治疗克隆氏病 节段性回肠炎 和类风湿关节炎 2002 TNF 受体 Ig 融合蛋白被批准治疗类风湿关节炎 2004 年 抗 EGFR 嵌合抗体治疗转移性结肠直肠癌和头颈部肿瘤 抗 VEGF 人源化单 克隆抗体治疗转移性结肠癌 2006 年 抗 VEGF 人源抗体被批准治疗年龄相关的黄斑变性 AMD 小 结 细胞因子是由免疫原 丝裂原或其他刺激剂诱导多种细胞产生的低分子量可溶性蛋白 质 具有调节固有免疫和适应性免疫 血细胞生成 细胞生长以