神经系统临床用药-070908

第16章神经系统主要疾病的临床用药 南京医科大学 临床药理学 教研室 本章学习内容 第1节重症肌无力第2节震颤麻痹 第3节癫痫 第4节疼痛 第5节失眠第6节惊厥 第2节震颤麻痹 Parkinsondisease PD 流行病学 北京协和医院张振馨教授率领国家九五医学重点课题组 04年4月完成了一份有关中国帕金森病流行病学研究的报告称 目前国内患病总人数已达172万人 55岁以上人群帕金森病患病率近1 国外帕金森病的患病率占一般人群的2 男性比女性多 近年来发病有年轻化趋势 每年的4月11日被确定为 世界帕金森日 主要症状 震颤 少动 强直和姿势障碍命名 1817年Parkinson医生首先报道该疾病 原发性震颤麻痹称作 帕金森氏病 继发则称 帕金森综合征 病因 1原发性 未阐明 2帕金森综合征 类似震颤麻痹症状及病理改变 源于 病毒性脑炎脑动脉硬化与颅脑损伤中毒 CO 锰 二硫化碳 氰化物 药物毒性 利血平 抗精神病药物吩噻嗪类和丁酰苯类等 CNS疾病 进行性核上性麻痹 纹状体黑质变性 橄榄体桥脑小脑萎缩 Shy Drager综合征等 帕金森病 Parkinson sdisease 发病机制 公认Ach DA失衡学说DA含量不足Ach相对亢进近年新论点1脑内儿茶酚胺 MAO B代谢 过氧化物 黑质变性或坏死 长期大量应用L DA 加重PD 2蓝斑核去甲肾上腺素 NE 不足相关 L dopa CarbidopaBenserazideNitecapone BromocriptinePergolidePramipexoleRopinirole SelegilineRasagilineNitecaponeEntacapone Replace Mimic Conserve 药物治疗环节 增强中枢DA神经功能 药物治疗环节 减弱中枢Ach神经功能 目前仅用于轻症或不能使用左旋多巴的患者 苯海索Benzhexol苯扎托品Benzatropine 药物治疗环节 神经保护剂 目前以科学研究为主 抗氧化剂抗凋亡剂谷氨酸受体拮抗剂胶原性神经营养因子抗炎药物 金刚烷胺Amantadine 一 多巴胺类药物 一类 DA前体药物左旋多巴 外周多巴胺脱羧酶抑制剂 作用与疗效 原发性效果好 继发患者疗效差 对氯丙嗪引发的DA受体阻断型无效 ADR 由L DA在外周生成的DA产生 1胃肠道反应 恶心 呕吐 腹泻等 可用外周D2受体拮抗剂多潘立酮对抗 2心血管反应 直立性低血压 眩晕 心动过速等 3不自主的异常动作 长期用药后出现扮鬼脸 左旋多巴 Levodopa L dopa是儿茶酚胺类神经递质酶促合成过程中的中间代谢产物 也是DA递质的前体物质 由酪氨酸羟化酶催化左旋酪氨酸生成 能透过血脑屏障 DA不能透过血脑屏障 左旋多巴 Levodopa 作用与疗效 L dopa对80 PD患者具有显著疗效 对肌肉强直和运动功能张障碍联销较好 起病初期用药疗效更为显著 L dopa在脑内转变成DA 补充了纹状体中DA的不足 抑制胆碱能神经元的功能 L dopa的作用具有以下特点 奏效慢 用药2 3周后才出现体征的改善 1 6个月后才获得最大疗效 对轻症及年轻患者疗效较好 而对重症及老年者患者效果较差 L dopa可广泛用于治疗各类型PD患者改善运动障碍和肌肉强直 然后改善震颤 对步态不协调 面部无表情和流涎者也有效 使患者精神活力增加 情绪好转 增加对周围事物和家庭的乐趣 思维表达能力有改善 但对痴呆症状不易改善 对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥体外系症状无效 作用与疗效 左旋多巴 Levodopa 左旋多巴多巴胺终止作用 体内过程 脱羧酶 摄取 MAOCOMT 仅1 3 左旋多巴进入CNS 多巴胺不能通过血脑屏障 不良反应 与芳香族氨基酸竞争转运系统 影响生物利用度 左旋多巴 Levodopa 不良反应 多巴胺不能通过血脑屏障 不良反应 1 胃肠道反应 厌食 恶心 呕吐或上腹部不适等 机理 由于DA刺激延髓催吐化学感受区所致 2 心血管反应 直立性低血压 患者智力通常无症状 但有些患者可感到头晕 偶见晕厥 机理 可能是DA作用于交感神经末梢突触前膜 负反馈抑制末梢释放NA 同时DA作用于血管上的DA受体 使血管扩张 此外 DA兴奋 受体 引起心律失常 左旋多巴 Levodopa 不良反应 多巴胺不能通过血脑屏障 不良反应 3 异常不随意运动 如咬牙 吐舌 点头 做怪相及舞蹈样动作 发生于用药2 4月 发生率约40 80 多在长期用药后出现 表明L dopa已达最大耐受 主要是由于DA补充过度有关 须减量 4 开一关 现象 即患者突然多动不安 开 而后又出现肌强直运动不能 关 两种现象可交替出现 严重妨碍患者的日常活动 合用单胺氧化酶B抑制剂可使开关现象消失 5 精神障碍 引起幻觉 妄想 躁狂 失眠 焦虑 恶梦和情感抑郁等 左旋多巴 Levodopa 用法与注意事项 从小剂量开始 缓慢增量 应避免L DA单独与VB6合用 后者为脱羧酶的辅酶 当与外周脱羧酶合用时 可联用B6增加脑内DA形成多种抗抑郁药与L DA合用会导致高血压危象 心律失常利血平可耗竭脑内DA 对抗本药效应其他 左旋多巴 Levodopa 信尼麦 sinemet 心宁美 左旋多巴 卡比多巴 10 1 100mg 10mg 复方苄丝肼 美多巴 Madopar 左旋多巴 苄丝肼 4 1 100mg 25mg 二类 DA受体激动剂溴隐亭 作用与疗效 本品为特异性DA受体激动剂 直接作用于中枢D2受体 改善运动不能和肌肉强直效果好 对肌肉震颤疗效差 对L DA无效的PD常可显效 ADR 精神症状如视 听幻觉发生率高于L DA 用法与注意事项 从小剂量开始 缓慢增量 一般剂量达到25mg d 与复方多巴制品联用时 应减量 二 单胺氧化酶B抑制药 MAO BI 司来吉兰 作用与疗效 本品可透过血脑屏障 通过抑制脑内MAO B的作用 而减少DA的降解 基于PD发病新观点 MAOBI减少DA降解产生自由基 阻止了对黑质的损害 DATATOP方案 司来吉兰 VE联合抗氧化治疗早期PD 本品有成为早期PD首选药物的趋势 ADR 其代谢物为苯丙胺类 易致失眠 避免晚间服用 用法 清晨服药一次 三 中枢抗胆碱药 苯海索 安坦 作用与疗效 作用快 对改善肌僵直及运动障碍效果好 而对肌肉震颤的影响较小 作用特点 1对阻断DA受体引起的帕金森综合征 如氯丙嗪等抗精神病药 本类疗效较好 2与L DA合用可提高疗效 减少不良反应 3单独应用于轻度PD 剂量恰当时精神方面ADR较少 ADR 外周抗胆碱作用和抗组胺作用 口干 无汗 瞳孔散大 眼压升高 心动过速等 嗜睡 注意力不集中 烦躁不安 激动 意识模糊等 用法 逐步增量至症状改善或出现ADR为止 四 COMT抑制剂 恩他卡朋 作用与疗效 临床主要用于与L DA 外周脱羧酶抑制剂联用 抑制外周L DA的另一代谢酶COMT 减少L DA的外周降解 增加进入中枢的L DA含量 可使L DA用量减少 延长on时间 缩短off时间 ADR 恶心 腹泻 有病例显示加重L DA引起的运动不能 用法 200mg 次 要逐渐减少L DA用量 第3节癫痫 epilepsy 定义 突发性 短暂而反复发作 慢性 的大脑功能失调 人群发病率为0 4 0 9 特征 1脑神经元突发性异常高频率放电2异常放电向周边正常组织扩散临床表现 由于异常放电神经元所在部位 病灶 和扩散范围不同 可表现为不同的运动 感觉 意识和植物神经功能紊乱的症状 癫痫分型与药物选择 国际抗癫痫协会简单分型 部分性发作 临床和脑电图都是局限性的 单纯性 不伴有意识障碍复杂性 伴有意识障碍全身性发作 开始就有临床和脑电的弥漫性异常 导致意识突然丧失 继发性 由脑的局限性异常放电扩展为弥漫性放电 由部分性发作发展而来大发作 先出现全身肌肉强直性痉挛 约20秒后转入阵挛 持续数分钟 若连续发作 患者进入昏迷 称为癫痫持续状态 小发作 又称失神发作 以突然神志丧失为主要表现 持续5 20秒 小发作对药物的反应与其他型癫痫明显不同 药物治疗环节 1抑制病灶神经元过度放电 2作用于病灶周围正常神经组织 遏制异常放电的扩散干扰Na Ca K 等阳离子通道 膜稳定作用 苯妥因钠 卡马西平 乙琥胺等3增强脑内 氨基丁酸 GABA 介导的抑制作用苯二氮卓类 苯巴比妥类增加GABA释放 丙戊酸等抑制GABA分解4抑制兴奋性递质 谷氨酸 天冬氨酸 的作用减少兴奋性递质的释放AMPA NMDA受体的拮抗剂托吡酯等 癫痫药物治疗原则 1依据发作类型选择药物发作类型诊断不准 选药不当是治疗失败的重要原因 2用药方案的制定和执行 尽量采用单一药物治疗 以减少药物相互作用 减少ADR 并易于评定疗效 从小剂量开始 逐渐增量 一般抗癫痫药物的治疗指数较低 临床应配合血药浓度监测 换药原则 新药加量 老药减量交替过渡撤换 停药原则 逐渐减量 剂量越大 撤药时间越长 一般需1年3密切注意不良反应定期随访 应测查血 肝 肾功能以及神经系统症状和认知功能 判定药效和有无毒性反应 作出个体化剂量调整 4孕妇用药问题药物致畸问题 癫痫反复发作对胎儿的影响 苯妥因钠 大仑丁 作用与疗效 机制 1抑制突触传递的强直后增强 PTP 现象 阻止癫痫病灶异常放电向周围扩散2膜稳定作用 减少动作电位时程中的Na Ca 内流 大剂量时还能延迟K 外流3增强脑内GABA的作用疗效 临床广谱抗癫痫药 对全身性大发作 部分性发作 癫痫持续状态均有效 禁忌 1禁用于小发作2儿童慎用 治疗窗窄 小儿毒性症状不易察觉 ADR 1神经系统反应 血药浓度 20ug ml时 眼球震颤 眩晕 复视及共济失调 血药浓度 40ug ml时 谵妄 幻觉或癫痫大发作 长期高浓度导致认知功能 情绪和行为异常等2血液系统 抗叶酸作用 全血细胞下降和巨细胞性贫血3过敏与自身免疫病 各种严重皮疹 再障 偶见红斑狼疮样改变4牙龈增生 儿童及青少年牙龈胶原组织增生5局部刺激 强碱性表现胃肠刺激 静脉炎6其他 加速VD代谢 儿童佝偻征 内分泌功能紊乱 用法与注意事项 1从小剂量开始逐渐增量 增量时注意代谢酶饱和现象 易产生中毒 TDM尤为重要 2药物相互作用 药酶诱导剂 药酶抑制剂和其它蛋白结合率高药物 均可显著影响苯妥因钠的血药浓度 苯巴比妥 鲁米那 作用与疗效 1提高癫痫病灶周围细胞的兴奋阈 阻止异常放电向周围扩散2降低病灶细胞的兴奋性 抑制其异常放电3增强脑内GABA的作用 减少谷氨酸等兴奋性递质的释放临床广谱抗癫痫药 对强直 阵挛性大发作疗效最好 对各种部分性发作也有效 对小发作无效 ADR 一过性嗜睡 困倦 可逐渐耐受 用法与注意事项 显效慢 3 4周才见最大效应突然停药易诱发癫痫发作或发生癫痫持续状态肝药酶强力诱导作用 卡马西平 得理多 作用与疗效 1降低细胞膜对Na Ca 的通透性 提高其兴奋阈2抑制突触传递的强直后增强 PTP 现象 阻止癫痫病灶异常放电向周围扩散3提高脑内GABA的作用临床对精神运动型发作效果最好 首选药物 ADR 用药早期多见 胃肠道刺激 头昏 嗜睡 眼球震颤 复视 共济失调等血药浓度 12ug ml时中毒 骨髓抑制 过敏性肝损 心律失常 幻觉 系统性红斑狼疮等 用法 1从小剂量开始逐渐增量 4周左右增至足量2肝药酶诱导作用使自身药效下降 丙戊酸钠 作用与疗效 1增强脑内抑制性递质GABA的功能2阻断电压依赖性Na Ca 通道作用临床 广谱抗癫痫药 对各种全身性发作 强直 阵挛性发作 失神发作 肌阵挛等 疗效最好 ADR 肝毒性中枢神经系统 嗜睡 头痛 失眠 共济失调等胃肠刺激 饭后 用法 定期检测肝功能致畸 苯二氮卓类 作用与疗效 增加脑内抑制性递质GABA的释放 地西泮是治疗癫痫持续发作的首选药物 但作用时间短要配用苯妥因钠或苯巴比妥 硝西泮尚可用于肌阵挛发作氯硝西泮对失神小发作 婴儿痉挛 肌阵挛发作疗效好 ADR 常见嗜睡 头晕 乏力 胃肠紊乱 共济失调 用法 控制癫痫持续发作常作静脉注射 与GABA相关的新型抗癫痫药 托吡酯 妥泰 美国强生 机制 1阻断电压依赖性Na 通道2增强GABA功能3抑制谷氨酸受体 AMPA受体 的兴奋作用疗效 广谱抗癫痫作用 对大发作 部分性发作和失神发作均有效ADR 中枢抑制性 嗜睡 头晕 乏力和记忆力减退等 第4节疼痛 癌痛 因其持续时间长 疼痛剧烈 爆发性酷痛频繁 给患者及其家属造成巨大的心理恐慌和肉体折磨2000年悉尼会议上提出 疼痛状态和体温 脉搏 血压 呼吸四大生命特征一样 为人类的第五大生命特征 让癌症患者无疼痛是对现代医院的基本要求 是患者应当享有的基本人权 强阿片类药物是治疗癌痛的主要药物 这些已逐渐成为全社会的共识 外科开刀 内科开药 疼痛无人治疗 的情况在许多医院已有改变中国是世界上唯一因为鸦片在本土发生过战争的国家 同时又有一个多年来强调以个人意志战胜病痛的舆论环境 因此 这种在止痛观念上的转变十分重要 其意义也十分深远 什么是疼痛 由造成或有可能造成组织损伤的各种刺激引起的一种不愉快的感觉 常伴有痛苦的心理 情绪的感受 WHO1979 癌症疼痛的危害 癌症疼痛可以从生理 心理 社会和精神等多方面影响患者的生活质量 对中晚期患者的心理威胁有时超过死亡痛不欲生是对这部分患者的最恰当描述疼痛得不到有效治疗 被认为是个非常严重并被忽视的全球性公共健康问题WHO把癌痛控制作为综合癌症规划的四个重点之一 规范化疼痛治疗 有效的缓解疼痛 避免或减少止痛药物的不良反应 最大限度的减轻治疗给病人带来的心理及精神负担 最大限度的提高癌症患者的生活质量 我国癌症现状 现有癌症患者约700多万每年新发患者约160万癌症死亡人数近130万癌痛发生率51 62 30 重度疼痛 30 中度疼痛 40 轻度疼痛癌症死亡占全部死亡人口的百分率 发达国家20 发展中国家18 现代疼痛处理的新观点 疼痛是一种疾病 而不仅仅是一种症状 2001 所有的疼痛都是恶性的慢性疼痛需要综合治疗 药物治疗是综合治疗中最主要的部分未来的疼痛治疗更加靶向化理想的疼痛治疗药物是 量效上控制更好 作用时间更持久药物WorldCongressonPain Aug16 22 SanDiego USA 三阶梯镇痛方案及原则 非阿片类药物 辅助药物 弱阿片类药物 非阿片类镇痛药 辅助药物 强阿片类药物 非阿片类镇痛药 辅助药物 疼痛消失 轻度 疼痛 中度 重度 基本原则 1 按阶梯给药 2 口服 无创给药 3 按时给药 4 个体化 5 注意具体细节 近年在我国上市的麻醉性药品 第二阶梯泰诺因 可待因 扑热息痛 路盖克 二氢可待因 扑热息痛 曲马多 片剂 针剂 曲马多缓释片 奇曼丁 第三阶梯美施康定 盐酸吗啡控释片 路盖 硫酸吗啡缓释片 美菲康 硫酸吗啡缓释微丸 硫酸吗啡普通片盐酸二氢埃托菲 舌下含片 多瑞吉 芬太尼透皮贴剂 美施康定 适用于中度至重度疼痛要求进行几天以上的治疗方便服用 q12h或q8h所有片剂生物等效 药效与剂量呈比例 盐酸吗啡控释片 唯一的阿片类透皮药物低分子量高脂溶性高效性 72H局部刺激小 多瑞吉 独特的芬太尼透皮控释系统 规范化癌痛治疗的模式 起始剂量和滴定达到疼痛控制良好的疼痛评估和理想药物的选择准确的起始剂量和必要的剂量调整控制背景疼痛 控缓释制剂 长效镇痛药可以稳定地控制慢性背景痛控制爆发痛 即释镇痛药物 短效镇痛药可以控制随时出现的爆发痛降低患者的不良反应选择剂型好 不良反应发生少而轻的药物病人依从性好减轻患者的心理和生活负担提高患者的生活质量 临床用药应该注意的问题 控 缓释剂型与即释剂型的配合控 缓释镇痛药物主要控制慢性的背景痛即释药物镇痛药物主要控制 急性痛慢性痛控 缓释镇痛药起效前的疼痛爆发痛临床意义在于充分控制患者的疼痛 提高生活质量 思考题 简述PD 癫痫及疼痛的临床常用药物及其使用中的注意事项 第17章主要精神疾病的临床用药 本章学习内容 第1节概述第2节抗精神病药物第3节抗抑郁症药物第4节抗躁狂药第5节抗焦虑药熟悉以上药物的作用 疗效 用法 不良反应及注意事项 第1节概述 常见的精神疾病 精神疾病是多种原因引起的精神活动障碍一类疾病的总称 其种类很多 包括 精神病 亦称精神分裂症 抗精神病药 抑郁症 抗抑郁症药 躁狂症 抗躁狂症药 焦虑症 抗焦虑症药 苯二氮类药治疗 发病机制 精神疾病的发病机制与脑内神经递质的异常有关 1 精神分裂症 脑内DA 5 HT功能增强 2 抑郁症 特定脑区5 HT或NE功能减弱 3 躁狂症 特定脑区5 HT减弱的基础上NE增加 治疗精神疾病药物的分类 1 抗精神病药2 抗抑郁药3 抗躁狂药4 抗焦虑药 第2节抗精神病药 分类 1 吩噻嗪类2 丁酰苯类3 硫杂蒽类4 其它类 一 吩噻嗪类氯丙嗪 chlorpromazine 第一代经典抗精神病药 作用与疗效 1 抗精神病作用 消除幻觉 妄想 生活能自理 主要与其阻断中脑边缘系统及中脑 皮层通路的DA2受体有关 2 镇吐作用 除对晕动病所致呕吐无效外 对其它原因所致呕吐均有良效 3 对体温的影响 抑制下丘脑体温调节中枢 使体温能随环境温度而变化 4 对内分泌系统的影响 阻断下丘脑结节 漏斗DA通路之DA2受体 导致催乳素分泌增多 卵泡刺激素 促皮质素和生长激素分泌减少 不良反应 1 锥体外系反应 发生率较高 30 临床表现有四种 震颤麻痹 静坐不能 急性肌张力障碍 迟发性运动障碍 机制与治疗 其中 三项与阻断黑质 纹状体通路之DA受体 致使锥体外系胆碱能神经功能相对亢进所致 故可用抗胆碱药纠正 抗组胺药也有效 项机制未明 用抗胆碱药反可使其加重 目前尚无较好处理方法 2 内分泌紊乱 表现为催乳素增多而性激素减少 3 外周抗胆碱样副作用 阻断M 受体的症状 4 心血管系反应 阻断 受体 引起体位形低血压 5 过敏反应 皮疹 皮炎 粒细胞缺乏 血小板减少等造血系统过敏反应 偶见过敏性肝损害 6 药源性精神异常 兴奋 躁动 抑郁 幻觉 妄想意识障碍等 7 神经松弛剂恶性综合征 表现为高热 肌僵直 妄想 意识不清和循环衰竭 治疗 可用DA受体激动药 如溴隐亭 及对症治疗 氟奋乃静 fluphenazine 特点 1 抗精神病作用比氯丙嗪强 25倍 快 久 2 椎体外系反应比氯丙嗪明显 奋乃静 perphenazine 特点 1 抗精神病作用和镇吐作用较氯丙嗪强 约6倍 2 主要不良反应为锥体外系反应 但对心 肝 肾 肺的影响很小 3 门诊多作首选 住院病人也常用 硫利达嗪 thioridazine 特点 1 抗精神病作用比氯丙嗪弱 2 锥体外系反应比氯丙嗪弱 3 适用于轻症精神病患者 门诊多喜用 二 丁酰苯类氟哌啶醇 haloperidol 第二代经典抗精神病药 特点 1 抗精神病和镇吐作用比氯丙嗪强 约50倍 2 锥体外系反应比氯丙嗪明显 三 硫杂蒽类氯普噻吨 chlorprothixene 又名氯丙硫蒽 商品名泰尔登 Tardan 特点 1 抗精神病作用比氯丙嗪弱 但镇静 抗焦虑 抗抑郁症作用较强 2 锥体外系反应比氯丙嗪弱 四 非经典抗精神病药 三种新型的抗神病药 舒必利 sulpiride 又叫止呕灵 特点 阻断