PD-1单抗Nivolumab

Nivolumab Nivolumab对比多西他赛治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的随机III期临床研究 CheckMate057试验结果 PhaseIII RandomizedTrial CheckMate057 ofNivolumabversusDocetaxelinAdvancedNon squamous non SQ CellNon smallCellLungCancer NSCLC LAB109 LuisPaz Ares etal ASCO2015LAB109 Nivolumab作用机制 肿瘤浸润淋巴细胞表面PD 1的表达与其细胞因子生成减少以及效应功能降低有关Nivolumab与T细胞表面的PD 1结合 从而阻断PD L1 PD L2触发的免疫抑制信号通路 恢复T细胞的抗肿瘤功能 LuisPaz Ares etal ASCO2015LAB109 CheckMate057 NCT01673867 试验设计 主要研究终点 OS次要研究终点 ORRbPFSb安全性根据肿瘤PD L1表达量进行疗效评估生活质量 LCSS 分层因素 既往是否接受维持治疗接受全身治疗的次数 二线vs三线 通过Dako BMS自动化IHC分析仪进行PD L1表达量检测经过充分验证其分析性能 敏感性 特异性 精密度 和稳健性 完全符合预定的验收标准 a维持治疗包括培美曲塞 贝伐珠单抗 或厄洛替尼b研究者根据RECIST1 1进行评估 LuisPaz Ares etal ASCO2015LAB109 随机1 1 统计学考量 分段混合分布模型被用来解释mOS9 8个月对比8个月的非等比例的风险比需要442例死亡事件来确保90 的效力和5 的I类错误发生率 在发生380例死亡事件 占总死亡事件86 后进行一次中期分析由独立数据监督委员会监督安全性及疗效确保OS分析结果符合预先设定的统计显著性边界 且一致认为nivolumab组OS优于多西他塞组 LuisPaz Ares etal ASCO2015LAB109 基线特征 LuisPaz Ares etal ASCO2015LAB109 78 455 582 随机患者的肿瘤标本PD L1表达可量化 基线PD L1表达量在两组之间均衡 a多西他塞组有1例患者ECOGPS 3 b疾病晚期 转移 复发后接受治疗的次数 c1例患者既往接受过1次新辅助治疗 主要研究终点 OS LuisPaz Ares etal ASCO2015LAB109 预设亚组OS分析 LuisPaz Ares etal ASCO2015LAB109 所有随机化患者 Nivolumabn 292 多西他塞n 290 ORR 根据RECIST1 1 Nivolumab组有71例患者 24 PD后继续治疗16例患者观察到非常规的获益 未记录在最佳缓解中 代表删失值 LuisPaz Ares etal ASCO2015LAB109 a根据双侧分层Cochran Mantel Haenszel检验b所有缓解患者结果 nivolumab n 56 多西他塞 n 36 c最后一次肿瘤评估时仍持续缓解 PFS LuisPaz Ares etal ASCO2015LAB109 OS 根据基线PD L1表达量 LuisPaz Ares etal ASCO2015LAB109 OS和PFS风险比 根据PD L1表达 LuisPaz Ares etal ASCO2015LAB109 ORR 根据PD L1表达 无论PD L1是否表达以及表达量的高低 nivolumab组中位缓解持续时间较多西他塞组更长aCR PR评估采用RECIST1 1标准 疾病缓解要求被确认 研究者评估 NE 未评估 LuisPaz Ares etal ASCO2015LAB109 治疗及安全性汇总 a数据锁库时无5级不良事件报告 数据锁库后nivolumab组有1例5级不良事件 b1例死亡事件归因于nivolumab 脑炎 与数据锁库后nivolumab使用改变有关c多西他赛组1例患者因为药物毒性死亡 4级发热性中性粒细胞减少 LuisPaz Ares etal ASCO2015LAB109 治疗相关AE 发生率 10 a数据锁库时无5级不良事件报告 数据锁库后nivolumab组有1例5级不良事件 LuisPaz Ares etal ASCO2015LAB109 总结 Nivolumab是第一个显示与多西他赛相比对于既往接受治疗的晚期非鳞NSCLC患者能显著提高OS的PD 1抑制剂 死亡风险下降27 HR 0 73 P 0 0015 与多西他赛相比 Nivolumab显著提高ORR P 0 0246 PD L1从最低的表达水平 1 开始即对nivolumab疗效有预测价值在不同的PD L1表达组中均显示 Nivolumab组中位OS几乎是多西他赛组两倍不表达PD L1的患者两组OS无差异表达PD L1的患者Nivolumab组ORR几乎是多西他赛组三倍Nivolumab安全性优于多西他赛 与既往研究保持一致CheckMate057是第二个显示对于晚期NSCLC患者Nivolumab疗效优于多西他赛的III期临床研究 LuisPaz Ares etal ASCO2015LAB109 Nivolumab 抗程序性死亡受体 1 对比多西他赛用于经治晚期或转移性非小细胞肺癌鳞癌III期临床研究 CheckMate017 APhaseIIIStudy CheckMate017 ofNivolumab Anti ProgrammedDeath 1 vsDocetaxelinPreviouslyTreatedAdvancedorMetastaticSquamous SQ CellNon Small CellLungCancer NSCLC NSCLC 8009 DR Spigel etal ASCO2015Abstract8009 Nivolumab作用机制 肿瘤浸润淋巴细胞PD 1的表达 与降低细胞因子产物和T细胞效应功能有关11 Nivolumab与T细胞表面PD 1受体结合后 阻断PD L1 PD L2介导的负性信号调节通路 恢复T细胞抗肿瘤功能12 14 DR Spigel etal ASCO2015Abstract8009 CheckMate017研究设计 按计划进行OS中期分析截止数据锁库 2014 12 15日 199例死亡事件报告 最终分析时需发生86 死亡事件 根据预设OS中期分析 证实优效性界值为P 0 03 DR Spigel etal ASCO2015Abstract8009 R1 1 分层因素 区域 一线紫杉醇的使用 LCSS Lungcancersymptomscale CheckMate017 基线特征 83 225 272 患者进行了PD L1表达水平的定量分析 主要终点 OS DR Spigel etal ASCO2015Abstract8009 次要终点 PFS DR Spigel etal ASCO2015Abstract8009 客观缓解率ORR Nivolumab组28例患者在RECISTv1 1标准评估进展后继续治疗9例患者观察到非传统意义的临床获益 未纳入到ORR DR Spigel etal ASCO2015Abstract8009 肿瘤缓解情况 DR Spigel etal ASCO2015Abstract8009 PD L1表达与PFS OS DR Spigel etal ASCO2015Abstract8009 Nivolumab治疗的生存获益与PD L1表达无相关性 采用治疗前的肿瘤标本进行PD L1表达检测 DAKO自动免疫组化检测 OS PD L1表达分层 DR Spigel etal ASCO2015Abstract8009 ORR PD L1表达分层 DR Spigel etal ASCO2015Abstract8009 ORR与PD L1表达无相关性 Nivolumab组ORR一致高于多西他塞组 a随机分组后PD L1表达未定量检测的患者bCR PR 采用RECISTv1 1标准 研究者评估 治疗和安全性 DR Spigel etal ASCO2015Abstract8009 中位治疗周期 Nivolumab组8个周期 1 48 多西他赛组3个周期 1 29 aNivolumab组无5级AE发生 b1 患者出现ALT AST升高 脂肪酶升高 肌无力综合征或皮疹 2 患者出现肺炎 C末梢神经病变 3 和疲劳 2 d间质性肺部疾病 肺出血和脓毒症各1例 治疗相关的不良反应 10 DR Spigel etal ASCO2015Abstract8009 特别关注的不良反应1 DR Spigel etal ASCO2015Abstract8009 1特别关注的不良反应 潜在的需频繁监测或干预治疗的免疫相关不良反应 结论 Nivolumab是第一个证实在经治晚期NSCLC鳞癌中总生存获益明显优于多西他赛的PD 1抑制剂 降低41 死亡风险 HR0 59 P 0 00025 1年OS率 42 vs24 中位OS 9 2月vs6 0月所有次要终点中一致性观察到Nivolumab较多西他赛的优效性 ORR 20 vs9 P 0 0083