β1受体阻滞剂特点与临床应用

1受体阻滞剂的特点及临床应用 内容包括 复习 受体阻滞剂 受体阻滞剂概述 受体阻滞剂在心血管疾病中的应用 受体阻滞剂临床使用中可能遇到的问题 2 受体阻滞剂发展史 1894年 发现肾上腺 肾上腺激素1948年 Ahlquist发现 和 受体1958年 发现 受体阻滞剂1964年 propranolol 心得安 上市 治疗心绞痛和高血压 发明者英国科学家布莱克 JamesBlack 1988年12月10日荣获第88届诺贝尔奖1970年以来广泛用于治疗高血压 冠心病 近年心力衰竭 自从200年前发现洋地黄以来 受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大突破 概述 肾上腺素能受体阻滞剂 阻滞剂 自20世纪60年代以来已经广泛应用于临床医学的各个领域 尤其是心血管病的防治在心力衰竭 高血压 冠心病 心律失常 心肌病等治疗中 阻滞剂均可发挥及其重要的作用2009年中国 阻滞剂在心血管病应用的专家共识 重点论述了选择性 1受体阻滞剂的临床应用问题获益主要来自对 1受体的阻滞 不良反应主要是阻滞 2受体的结果已经成为最广泛应用的心血管病药物之一 4 药理学 1受体大部分在突触后并主要位于心脏 也见于血小板 唾液腺以及胃肠道非括约肌部分 1受体激动可以增加心肌收缩力并加快心率 胃肠道非括约肌舒张 血小板聚集以及唾液腺淀粉酶释放 突触前 1受体激动可引起去甲基肾上腺素释放 2受体也主要在突触后 分布于多种组织中 包括血管 支气管 胃肠道 骨骼肌 肝脏和肥大细胞 2受体激动可以使血管和支气管扩张 胃肠道松弛 肝糖原分解 骨骼肌震颤并抑制肥大细胞释放组胺 5 作用机制 阻断 1受体可以降低心率 心肌收缩力和血压阻断 2受体可以增加血管和支气管阻力 掩盖低血糖症状 分布 1 主要分布在心脏 2 主要在血管和支气管平滑肌器官中可同时存在 1和 2亚型心房 1 2为5 1人的肺组织 1 2为3 7 阻滞剂在心血管领域的作用机制 降低交感神经张力降低儿茶酚胺的心脏毒性抑制神经激素活性增高和RAAS间的相互作用降低血压 减慢心率 降低心肌收缩力缓解心肌缺血减少心肌耗氧冠脉血流重分配减少心律失常包括复杂室性心律失常 房颤 房扑 房速提高心室颤动阈值 降低猝死危险 受体阻滞剂在心血管病的应用 FDA批准的适应症 冠心病 心绞痛 心肌梗死 高血压心力衰竭快速心律失常肥厚型心肌病 改善症状 预防SCD二尖瓣脱垂 改善症状 预防SCD 其他临床适应症 主动脉夹层动脉瘤QT延长综合症 改善症状 降低SCD二尖瓣狭窄冠脉肌桥 改善症状儿茶酚胺增多型室速 降低SCD 受体阻滞剂对于静息状态的心率和心肌收缩力影响较小 而在运动或应激等交感神经激活状态下可以显著降低心率和心肌收缩力 受体阻滞剂的主要作用是阻止儿茶酚胺的心脏毒性作用 但可以引起心动过缓和房室阻滞非选择性 受体阻滞剂 竞争性阻断 1和 2受体 选择性 1受体阻滞剂 对 1受体的亲和力远远高于 2受体脂溶性药物的清除半衰期短 1 5 并容易进入中枢神经系统 从而增加中枢不良反应的发生率水溶性药物半衰期较长 6 24 肾小球滤过率下降时 清除半衰期延长 较少出现中枢作用 10 药理学 11 受体阻滞剂禁用于哮喘或支气管痉挛性慢性阻塞性肺病 但是慢性阻塞性肺病并非禁忌证 此时应使用选择性 1受体阻滞剂长期治疗后突然停用 受体阻滞剂可以出现反跳症状心力衰竭伴有病窦综合征或 度或 度房室传导阻滞导致心动过缓者 可以先安装起搏器 再使用 受体阻滞剂 对窦房结的作用抑制4相自动除极 降低自律性 减慢心率 不仅影响自律性而且影响变时性对病态窦房结作用比正常窦房结的作用更明显 药理学 1 2受体组织分布及其介导的生理作用 12 中华心血管病杂志 2009 vol 37No 3195 209 受体阻滞剂的药理药代学差异 四种主要差异 心脏选择性 1 脂溶性 内在拟交感活性 ISA 剂型差异的体现 副作用及死亡率的高低亲脂性 心脏选择性 无ISA 无明显血药峰浓度好的效益 常用 阻滞剂的药理学特性差异 受体阻滞剂的药理学分类 第一代 受体阻滞剂 普萘洛尔 心得安 药物特点 非选择性的 受体阻滞剂临床主要副反应 普萘洛尔 长期口服用药可使收缩压和舒张压平稳下降 而无体位性低血压 适用于有高动力循环或心动过速的高血压病人 变异型心绞痛或自发型心绞痛病人不宜单独使用此药 而且此药由于对脂质和糖代谢均有影响 现已较少用于高血压的降压治疗 16 第二代 受体阻滞剂 常用选择性的 1受体阻滞剂美托洛尔 商品名美多心安或倍他乐克 比索洛尔 商品名康可 艾司洛尔临床应用 用于治疗高血压 心绞痛 心肌梗塞后的维持治疗 心律失常 甲状腺机能亢进 17 第二代 受体阻滞剂 主要副反应 美托洛尔 少数患者服药后可有轻微上腹部不适 倦怠 长期服用后可消失 偶有报告非特异性皮肤反应和肢端发冷比索洛尔 用于治疗高血压 冠心病 心绞痛 轻微疲倦 头晕 头痛 出汗 睡眠异常 多梦 抑郁 服药后1 2周自然减退 艾司洛尔 为超短效的选择性 1 受体阻滞剂 用于室上性心动过速 房颤 房扑 也用于高血压 常见低血压 心动过缓 多汗 眩晕 头痛 乏力 雷诺综合征等 尚可见恶心呕吐 皮疹以及支气管痉挛等 18 第三代 受体阻滞剂 药物特点 非选择性 受体阻滞剂 具有扩张血管的附加特性卡维地洛布新洛尔拉贝洛尔 地来洛尔 塞利洛尔氨磺洛尔阿尔马尔 阿罗洛尔 卡维地洛 治疗轻 中度高血压 可单独或与其他抗高血压药 尤其是噻嗪类利尿剂 联合应用主要副反应 常见的不良反应有头晕 头痛 乏力 可发生心动过缓 慢性梗阻性肺疾患 糖尿病患者 肝功能低下者 孕妇及授乳妇禁用 19 受体阻滞剂在心衰中的临床应用 心衰2006对基层医院内科医师的问卷调查显示 慢性HF使用仅40 而达标剂量使用率只有1 0 边远地区使用率几乎为零 东部地区一家三甲医院1998年1月至12月住院HF患者调查表明前5位药物使用率为硝酸酯类91 2 利尿剂77 0 地高辛76 4 ACEI68 5 受体阻滞剂30 6 ACEI和 受体阻滞剂未得到充分应用 尤其是后者应用不到1 3 与HF指南要求有很大差距 20 心力衰竭5年生存率低 急性心衰死亡占住院死亡率4 以上 急性心衰的六种临床情况 慢性心衰恶化或失代偿 高血压心衰 ACS合并心衰 急性肺水肿 心源性休克 孤立性右心衰 各组间的重叠 受体阻滞剂治疗心衰的里程碑试验 CIBIS IILancet1999年 353 9 13LVEF 35 NYHA心功能 级 稳定6周MERIT HFLancet1999年 353 2001 07LVEF 40 NYHA心功能 级 静息时心率大于68次 分 标准治疗下稳定2周COPERNICUSNEnglJMed2001 344 1651 8LVEF 25 NYHA 级的慢性收缩性心衰 受体阻滞剂在慢性收缩性心衰患者提高生存率 降低总死亡率在应用ACEI ARB和利尿剂的基础上进一步降低了全因死亡率 Blockers降低慢性收缩性心衰患者猝死率 心室重构的神经内分泌机制 神经内分泌的长期过度激活肾素 血管紧张素 醛固酮系统 RAAS 交感神经 肾上腺素系统 在细胞水平上引起心肌重构 心肌细胞 受体密度下调和功能受损 心肌细胞凋亡 心肌细胞肥大 细胞间质增生 心肌代谢异常改变 在器官水平上心肌重构 心脏增大 特别是左心室扩大 LVEF降低 受体阻滞剂改善心衰预后的机制 逆转心肌重构 改善左室结构和功能 缩小左室容量 增加LVEF降低心率 延长舒张期和冠脉灌注时间降低心肌耗氧量抑制儿茶酚胺介导的脂肪组织游离脂肪酸释放 改善心肌能量代谢上调 受体密度和亲和力减少氧化应激有一定的抗心律失常的作用 国内外心力衰竭指南一致推荐 除非有禁忌症或患者不能够耐受 推荐在标准治疗的基础上 受体阻滞剂用于所有没有禁忌症 症状性低血压或心动过缓 哮喘 有症状的 LVEF 40 NYHA分级 级的心力衰竭患者 1A 受体阻滞剂可以减少住院率 改善心功能 延缓心力衰竭恶化 在不同年龄 性别 心功能分级 LVEF 缺血或非缺血病因的患者均有效 1A 只有比索洛尔 美托洛尔 MERIT HF研究使用的制剂和剂量 和卡维地洛被推荐用于治疗心力衰竭 从2009到2014 中国心衰指南 阻滞剂在慢性收缩性心衰的使用方法 以 目标剂量 或 最大耐受量 长期维持目标剂量 心衰指南的推荐剂量美托洛尔普通片 50mgtid美托洛尔控释制剂 190mgqd卡维地洛 50mgbid比索洛尔 10mgqd最大耐受量 血压 心率和症状可以耐受的最大剂量血压不低于90 60mmHg 静息心率55 60次 分 受体阻滞剂在冠心病中的临床应用 1998年对全国县级以上有代表性医院问卷调查结果表明 AMI急性期 受体阻滞剂使用率仅43 0 50 0 医师是在入院后数日甚至1 2周才开始使用 受体阻滞剂 以美托洛尔平片为主 占70 剂量较低25 50mg d 15 的医师认为AMI用 受体阻滞剂无效甚至有害 AMI出院后的二级预防用药中 受体阻滞剂使用率仅35 3 2005年对我国12家三甲医院急性冠脉综合症 ACS 所做的调查结果发现在住院的ST段抬高MI患者中 受体阻滞剂使用为62 7 74 5 而非ST抬高MI和不稳定性心绞痛患者中使用率分别为80和65 0 70 0 30 急性心肌梗死 AMI 心肌梗死急性期 口服 受体阻滞剂应当用于所有无禁忌证的病人静脉 受体阻滞剂用于使用鸦片制剂后仍有胸痛 反复缺血以及控制高血压 心动过速和心律失常 受体阻滞剂限制梗死面积 减少致命性心律失常 缓解疼痛 并降低心原性猝死和总死亡率 在介入治疗前给予 受体阻滞剂可以降低病死率 31 心肌梗死后的二级预防 AMI恢复后没有禁忌证的病人 应当长期 无限期 使用 受体阻滞剂高危人群 例如大面积或前壁心肌梗死 长期使用 受体阻滞剂益处更大慢性稳定缺血心脏病病人以及动脉硬化病人 具有颈动脉斑块 长期联合使用他汀类药物和 受体阻滞剂可以获益糖尿病病人使用 受体阻滞剂比没有糖尿病者获益更大在以下情况 受体阻滞剂 特别是选择性 1受体阻滞剂 降低再梗死发生率和降低病死率的益处超过其不良反应的风险 1 胰岛素依赖型糖尿病 2 慢性阻塞性肺病 3 严重外周血管病 4 PR间期超过0 24秒 5 中度左室心力衰竭但在这些情况下使用 受体阻滞剂应当严格监测 确保不发生副作用 32 非ST段抬高的急性冠脉综合征 急性冠脉综合征不伴ST段抬高者应当尽早使用 受体阻滞剂治疗 以控制心肌缺血并预防AMI 再梗死急性期后 所有病人应当长期接受 受体阻滞剂治疗作为二级预防高危病人可以考虑静脉给药 受体阻滞剂 特别是非选择性 受体阻滞剂 可以增加冠状动脉张力 禁用于血管痉挛性而没有冠脉狭窄的心绞痛 33 慢性稳定性缺血性心脏病 所有慢性稳定性缺血性心脏病患者应当长期使用 受体阻滞剂以控制心肌缺血 预防梗死和提高存活率既往有心肌梗死者证据最充分既往没有心肌梗死病人也推荐使用 目的是控制心肌缺血 预防梗死和提高存活率慢性心绞痛或心肌缺血 高血压 既往心肌梗死或心功能不全的患者都可将 受体阻滞剂作为首选药物 34 受体阻滞剂在高血压的临床应用 高血压2004年所做的调查情况表明 各级医生最常用的降压药排序 受体阻滞剂列第5位 作为抗高血压药使用率仅2 我国 受体阻滞剂在心血管应用状况说明 各级医生急需进一步了解 受体阻滞剂在心血管疾病治疗作用和地位 熟知高血压 冠心病和慢性HF治疗指南中 受体阻滞剂应用的原则 方法和剂量 以发挥 受体阻滞剂的心血管保护作用 降低死亡率 改善患者预后 35 受体阻滞剂在高血压的临床应用 阻滞剂仍然是临床上治疗高血压有效 安全的药物 是临床上常用的降血压药物之一使用 阻滞剂进行治疗的患者 如血压稳定控制 应当继续使用 不宜换药 阻滞剂对合并以下情况的患者具有不可替代的地位 应当首选 快速性的心律失常 如窦性心动过速 心房颤动 冠心病 稳定 不稳定型心绞痛 心肌梗死后 心力衰竭合并高血压患者 交感神经活性增高患者 高血压发病早期伴心率增快者 社会心理应激者 焦虑等精神压力增加者 围手术期高血压 高循环动力状态如甲亢 高原生活者等 禁忌使用或不能耐受ACEI ARB的年轻高血压患者 36 选择性 受体阻滞剂和兼有 受体阻断作用的 阻滞剂对糖 脂代谢的影响 以及对外周血管的影响相对较小 可以较安全 有效地应用于糖尿病合并高血压患者 阻滞剂与其它药物的合用在降血压治疗中具有重要意义 阻滞剂与长效二氢吡啶类CCB或 阻滞剂的联合 不仅能获得协同降压作用 可以抑制CCB或 阻滞剂引起的反射性交感神经兴奋从靶器官保护的角度来讲 阻滞剂与ACEI或ARB的联合是目前推荐用于高血压合并冠心病或心力衰竭的标准治疗 ACEI或ARB对糖代谢的有利作用可能抵消 阻滞剂潜在的对糖代谢的不利影响 37 受体阻滞剂在高血压的临床应用 受体阻滞剂在其他心血管疾病中的应用 扩张型心肌病 扩张型心肌病使用 受体阻滞剂可以预防心原性猝死肥厚型心肌病 缓解症状改善体力控制心率纠正心律失常治疗心力衰竭和预防心原性猝死尚无证据表明 受体阻滞剂对无症状的病人可以预防或延缓充血性症状和改善预后 38 受体阻滞剂在其他心血管疾病中的应用 二尖瓣脱垂 有症状的病人一般仍考虑将 受体阻滞剂作为首选治疗 但是没有证实可以预防心原性猝死肌桥 受体阻滞剂常可使症状得到改善怀疑或诊断为主动脉夹层的病人 推荐使用 受体阻滞剂 目的是降低血压尽管 受体阻滞剂通常适合于大多数病人严重高血压病人可能需要与静脉硝普钠合用血管神经性晕厥 目前没有证据支持在血管神经性晕厥中使用 blocker妊娠期使用 受体阻滞剂 妊娠期使用 受体阻滞剂没有发现致畸作用 推荐使用选择性 1受体阻滞剂 对于子宫没有影响 非心脏手术的预防性使用 早期指南中 围手术期给予 受体阻滞剂在大部分手术患者中得到广泛推荐 现有或曾经有心肌缺血等高度发生心脏病危险的患者 应当使用 受体阻滞剂来控制心律失常或高血压 受体阻滞剂可以治疗围手术期高血压 心肌缺血和心律失常 可用于手术前或以往未经治疗的病人 2014AHA ACC 16项为随机对照试验 12043名参与者 1项为队列研究 348名参与者 除DECREASE试验外 所有随机对照试验中 受体阻滞剂均在手术前1天或1天之内开始使用 在随机对照试验中 受体阻滞剂减少非致命性心肌梗死 RR 0 69 95 CI0 58 0 82 的风险 但增加了非致命性卒中 RR 1 76 95 CI1 07 2 91 低血压 RR 1 47 95 CI1 34 1 60 和心动过缓 RR 2 61 95 CI2 18 3 12 的风险 40 心律失常 窦性心动过速 推荐经过筛选的病例使用 受体阻滞剂来降低心率 特别是在焦虑 心肌梗死后 伴有心力衰竭 甲状腺机能亢进和 受体亢进等情况室上性心动过速 受体阻滞剂可以有效地抑制房性早搏 控制心率并逆转局灶性房性心动过速 防止其复发 推荐将其用于多种交感神经张力增高的情况 例如外科手术后WPW综合征心动过速 WPW综合征伴有快心律失常是 受体阻滞剂 如同洋地黄和钙通道阻滞剂 的禁忌证 加快旁道下传 引起极快心室反应导致低血压和停搏 41 受体阻滞剂治疗心律失常的机制 受体被激动后与G蛋白耦联 激活腺苷酸环化酶 促进cAMP生成 cAMP增加后 使蛋白激酶A磷酸化 受体阻滞剂治疗心律失常的机制 交感激活对心室肌动作电位的影响 1 促进细胞外钙内流及肌浆网内钙释放 可使动作电位2相缩短2 促进细胞外钠离子快速内流 加快0相除极速率3 促进细胞内钾离子外流 4 增加了其他离子流的跨膜流动 If 起搏电流 受体阻滞剂治疗心律失常中的应用 房扑 受体阻滞剂不能将房扑转复为窦律 但可以有效地控制心室率 因此推荐用于病情稳定的病人房颤 受体阻滞剂可以预防房颤的发作 控制心室率 将房颤转复为窦性心律并维持窦性节律室性心律失常 受体阻滞剂可以有效控制与交感神经活性有关的室性心律失常 包括应激性心律失常 AMI 围手术期和心力衰竭 可有效预防猝死长QT综合征 推荐用于有症状的患者 也可用于无症状的患者儿茶酚胺多型性室性心动过速 可以使用 受体阻滞剂进行心原性猝死的一级和二级预防Brugada综合征 目前尚不推荐使用 受体阻滞剂治疗该病其他情况 受体阻滞剂还可作为二级预防措施用于安置起搏器和心内导管除颤病人 如何用好 受体阻滞剂 掌握禁忌症 血压低 收缩压低于90mmHg 心率慢 低于60次 分 二度或以上房室阻滞 支气管哮喘等注意不良反应 血压低 液体潴留和心衰恶化 心动过缓和房室阻滞具体用法 从初始剂量开始 用滴定的方法 每2 3周逐步增加剂量 直至 目标剂量 或 最大耐受量 以最大剂量维持 受体阻滞剂目标剂量 何时开始治疗 体液潴留消退 适当使用利尿剂 病情稳定 无论住院或门诊纽约心脏学会 NYHA 分级IV级 严重充血性心力衰竭需要专业医师指导审核其他治疗 避免维拉帕米 地尔硫卓 抗心律失常药物 非甾体抗炎药 47 推荐使用的 受体