上海药检所_谢沐风讲义(更新版)

谢沐风上海市食品药品检验所 1 对立卷审查技术要点的点评与解读 2 仿制药质量一致性评价 3 普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则解析 4 仿制药研发中溶出度研究思路与控制策略 请大家将手机调至 振动 档 包括闹钟 叫醒 工作安排 约会等 谢谢您的配合 本人工作经历与行业成长史的融合 1990年 1998年本科 5年 硕士研究生 1998年 至今在上海市药品检验所工作至今经历了 1998年 2002年强仿期 和 2002 2006仿制药疯狂期 十分了解行业现状 内幕 在2003年赴日本进修前 对国内仿制药研发中出现的种种乱象疑惑不已 对其中的核心技术要素找不到科学合理的答案 带着太多的疑问踏上了征途 2003年8月 2004年2月承蒙单位领导厚爱 公派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部 即国家药品检验所 进修 主要收获如下 1 通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料 并在老师指导下 掌握了技术审评要点与审评 门槛 知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失 引申至技术门槛与批准数量的关系 如口服固体制剂仿制药研发要求 连续三批 每批10万片 在有针对性的溶出度试验条件下 批批样品多条溶出曲线均与原研品一致 再辅以有关物质的 锦上添花 今后市场抽查只抽 多条溶出曲线 2 掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方法 即药品质量不仅可以生产出来 也可以检验出来 关键就看设定的检测法 检测指标能否 一针见血 切中要害 这也是我们药检人员工作中应不懈追求的挑战 从而指导我们如何更科学有效地开展工作 口服固体制剂关键性评价指标 多条溶出曲线 片剂 硬胶囊 多条溶出曲线 释放曲线 崩解时限 如需要 有关物质 含量均匀度 硬度 脆碎度 注射用粉末 1 表面层次指标 有关物质 溶液颜色 溶液澄清度 水分 pH值 无菌 热原 内毒素和不溶性微粒等 2 深层次指标 粒度分布 粒子形状 晶型 晶格能 比表面能 分散性 流变学特性等 复溶 溶解时间 列举各剂型关键性评价指标 3 其时恰逢该国 药品品质再评价工程 如火如荼开展 师从该项工程技术负责人 全面系统地学习了溶出度技术理念与应用 该国彼时情况与我国现今极为相似 日本采用 体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂进行了与原研品一致性的再评价工作 该国注射剂仿制药很少 无必要进行 4 系统学习了 ICHQ系列指导原则 该系列 指导原则 是本行业的精髓与核心 可谓 武林秘籍 和 葵花宝典 如能融会贯通 举一反三 定可成为业内研发高手 回国后所做的主要工作 一 撰写了多篇药品质量评价文章 主要为溶出度文章 在国内率先提出 采用体外多条溶出曲线进行口服固体制剂研发与品质评价 的理念和观点 二 2009年伊始 在国内知名药学网站 丁香园开办了 溶出度研究 专栏 其上文章迄今为止已成为国内做口服固体制剂仿制药研发的 必读手册 三 2009年5月起 担任国家食品药品监督管理局市场监督办公室顾问 在 全国评价性抽验工作 中全面引入了体外多条溶出曲线这一检测手段 收到显著效果 四 2010年 为国家药品审评中心翻译了 日本橙皮书 近700个品种的溶出曲线数据库 五 2012年6月起 作为专家组成员参与到国家仿制药一致性评价工作中 负责撰写 如何测得原研品多条特征溶出曲线指导原则 和 如何比较仿制制剂与原研制剂体外溶出曲线指导原则 以及各品种具体测定法 本人体会 工作中一定要注重思考 带着问题去学习 有的放矢地去攻读 多查文献 多领会 日积月累 潜移默化之中就会水到渠成 瓜熟蒂落 思维要开放 活跃 不要固步自封 按部就班 因循守旧 研发人员的思路与方向极为重要 大量的交流令我深感 由于方向性错误 固有概念性错误 固有思维的局限 导致许多人力 物力 财力与时间的浪费 1 对 立卷审查 技术要点的点评与解读 如何验证是否存在超过原料药鉴定限的漏检杂质 对于包裹于主成分峰的杂质 一般可通过二极管阵列检测器 DAD 探明 对于 逸出 于所建色谱条件以外的杂质 可通过至少两法测定主成分含量 观测结果是否 殊途同归 的办法予以探明 自会在其后样品的检测中显现出来 对于含量不断增加的杂质 自会在稳定性考核 加速和长期 试验中 主成分含量下降量与总杂质增加量间相辅相成性上体现出来 此时再着手亦不迟 实际工作中 出现以上4种情形的概率均是极少的 因我国合成高手实在太多 深度解读探求药物内在稳定性的四级 手段 按由弱到强顺序 1 长期试验 包括中间试验 2 加速试验 重中之重 不可或缺 杂质研究的全面性与完善性 制剂处方筛选与工艺合理性评价 制剂包装的合理性 其他诸多方面 3 影响因素试验 现在还要求30天了 4 强破坏试验 客观理解影响因素试验和强破坏试验的作用 1 是期望通过较为激烈外界刺激来洞悉药物易受何条件影响 发生降解或质变 从而在药物生产 包装 贮藏 运输等环节上规避掉该条件 以保证药物在效期内的质量稳定性 2 保证在遭遇不知情的某极端条件时 即便产生杂质也能保证被检出 3 因此绝对无需研究该两条件下产生的杂质 仅验证分离度即可 强破坏试验的意义 研究主成分的杂质谱 有可能的降解途径和帮助建立有关物质测定法 可知晓主成分易受何条件影响 从而来指导处方开发与工艺设计 预防杂质生成 如易受热降解 则湿法制粒应被排除 而采用干法制粒 这才是该试验的最大用处 杂质产生5 15 最佳 强破坏试验的深度剖析 对该理念产生的历史背景 试验结论 基本上没有推翻既有色谱条件 实际是 破坏方法 没有统一规定 自己看着办 一定要赋予二极管阵列检测器检测主峰纯度的测定 如何应答 物料平衡 质量守恒 要求 该试验理念与14号资料稳定性考核中的 含量与有关物质变化应相辅相成 理念是不一致的 所以不应强求 摘自 有关物质的研究与新药注册 一文 CDE陈震老师发表于 中国医药工业杂志2010 11期 在破坏试验中应关注物料平衡情况 但是由于降解产物和主药的响应可能存在差异或降解产物无法被检出 降解产物可能进一步降解以及存在多条降解途径等因素 物料不平衡的现象还是较为常见的 方法学验证的核心与实质是什么 方法学验证分为两部分 确定试验各参数的思考过程与试验结果 即测定法各参数是如何确定的 资料中应逐一详尽说明 这才是分析技术的体现 确定后的方法学验证 这几乎没有不好的 这不是高科技 都是走形式 摘自 有关物质的研究与新药注册 一文 CDE陈震老师发表于 中国医药工业杂志2010 41 11 分析方法的建立包括分离检测条件的筛选和优化 方法的验证两个方面的研究工作 需要注意的是 方法验证工作是在检查方法确定后开展的 其目的是证明采用的方法适用于相应检测要求 检查方法的筛选优化研究不能代替方法的验证工作 尽管二者的部分研究内容有交叉 如有关物质检测中供试品溶液浓度的确立验证过程 就与方法学验证中的最低检出限和最低定量限息息相关 本人举例说明 有关物质测定时供试品溶液浓度确定法 那么 原研制剂什么样的溶出曲线才是 1 有区分力 2 有体内外相关性呢 如去验证 对于仿制药企业可能会劳民伤财 为此 根据最具制剂难度的五大类药物 本人给出直截了当的曲线形态 这些溶出曲线都是针对大量已上市的此类原研制剂和本人在日本学习体会的经验总结所得 这些曲线已基本包括以上2点 pH1 0介质释放太快 没有区分力pH6 8介质释放太快 没有区分力pH3 0介质 45 60min达到85 以上 释放速度适中 pH4 5介质 90 120min达到85 以上 释放速度适中 1 pH值依赖性药物制剂 50rpm 如没有一条曲线能在45 120min达到85 则可适当放宽试验条件 以原研制剂样品批内 批间精密度为准 加大转速或加入低浓度表面活性剂 且无突释和拐点 这样的曲线通常被认为是最具体内外相关性 也是最理想的曲线 2 难溶性药物制剂 50rpm 3 缓控释制剂 如缓控释仿制制剂的制剂机理与原研制剂不同 则无需强求体外溶出行为一致 此时 只能通过大量的动物实验或人体预BE实验来验证仿制制剂处方与工艺的合理性 但耗资将很大 欧美与我国允许 殊途同归 日本要求制剂机理必须一致 因BE实验不是金标准 存在严重不足 pH1 2 桨板法 50rpm 测试2h 3 缓控释制剂 前提 制剂机理一致 日本的 盐酸氨溴索缓释胶囊 仿制制剂研发实例 共9个条件均需一致 pH5 0 桨板法 50rpm 测试4h pH7 5 桨板法 50rpm 测试22h 3 缓控释制剂 前提 制剂机理一致 日本的 盐酸氨溴索缓释胶囊 仿制制剂研发实例 水 桨板法 50rpm 测试5h pH7 5 1 0 吐温 80 桨板法 50rpm 测试12h 3 缓控释制剂 前提 制剂机理一致 日本的 盐酸氨溴索缓释胶囊 仿制制剂研发实例 pH7 5 桨板法 100rpm 测试12h 3 缓控释制剂 前提 制剂机理一致 日本的 盐酸氨溴索缓释胶囊 仿制制剂研发实例 pH7 5 桨板法 200rpm 测试6h pH7 5 篮法 100rpm 测试14h 3 缓控释制剂 前提 制剂机理一致 日本的 盐酸氨溴索缓释胶囊 仿制制剂研发实例 pH7 5 篮法 200rpm 测试12h 为防止剂量倾泻 dose dumping 现象发生在最具区分力的溶出介质中 还要增加100或200转比较研究 肠溶制剂还要增加pH6 0溶出介质稀释5倍后的比对研究 在最具区分力的溶出介质中 增加5 20 和40 有机溶剂溶出介质测定比对 观测仿制制剂能否像原研制剂那样 收放自如 已上市缓控释制剂易发生 剂量倾泻现象 体外溶出曲线比对的附加要求 弥补BE试验不足 某一原研制剂添加不同有机溶剂时的溶出曲线 某一仿制制剂添加不同有机溶剂时的溶出曲线 红色为原研制剂 蓝色为仿制制剂 应同缓控释制剂 在各转速下 各介质中均应进行比较 还要附加 剂量倾泻试验 和 添加消化酶试验 且均应与原研制剂溶出行为一致 以最大限度地保障临床用药有效性和安全性 溶出度工作量确实较大 但值得且应该 4 治疗窗狭窄药物制剂 酸性介质 100rpm pH6 8介质 50rpm 请注意 延迟释放 5 肠溶制剂 pH6 0介质 50rpm pH6 0介质 100rpm 请注意 延迟释放 请注意 延迟释放 5 肠溶制剂 发达国家向非发达国家 发射的三枚烟雾弹 一枚是有关物质 目的为引入歧途 另一枚是溶出度 往往韬光养晦 瞒天过海 因为这是最为核心的评价法 不会评价 就不知做出来的 馒头是死面疙瘩还是五星级馒头 只有会科学客观地评价 才能做出与原研制剂一致的高品质仿制药来 即通常所讲的 标准就是生产力 潜在杂质 基因毒性杂质 还有金属杂质 我们研究时一定要把握好 度 不要陷入疑神疑鬼 无穷无尽境地中 举例 盐酸普拉克索片 规格0 25mg 的仿制 进口质量标准 梯度洗脱 3个波长 12个代号杂质 且分别有校正因子 相对保留时间等 完全是 烟雾弹 研发的最高境界 有所为有所不不为 绝非使蛮劲儿和轴劲儿 呵呵 本行业的 四高性 高利润 高附加值 高科技 高端制造业 决定了 全世界都公开的就一定不是高科技 看不着的才是高科技 所以 很多品种的各国药典 进口质量标准等收载的检测法要么是 烟雾弹 有关物质 要么就是 韬光养晦 瞒天过海 溶出度试验 详细讲述 并列举品种案例 因此 我们决不能囿于其中便沾沾自喜 夜郎自大 一定要获取数批原研制剂样品 随后深度剖析与解读其关键指标 如此才能科学合理地指导自我仿制药的研发与品质评价 ICH对制剂中杂质研究的报告限要求 报告限就是最小峰面积的设定 即小于该限度的杂质 没有任何研究价值 所以无需积分 这是杂质研究的 度 1 ICH对制剂中杂质研究的鉴定限要求 解读 小于该限度值的杂质无需鉴定结构 因含量介于报告限 鉴定限的杂质对于临床而言不会带来任何安全性问题 故无需再做深入研究 这是杂质研究的 度 2 ICH对制剂中杂质研究的限度要求 解读 超过该限度值的杂质必须对其进行毒理研究 以确定此种给药途径时该杂质对于临床的限度值 对于仿制药研发 与原研制剂共有的降解杂质限度借鉴既有质量标准即可 ICH对原料药中杂质研究的限度要求 引申至 极小规格制剂 杂质绝对值含量已至极微量级 无论何种给药途径 这些杂质的存在均不会带来任何安全性问题 故无需研究 包括残留溶剂 炽灼残渣等一系列杂质 要有 有所为有所不为 的思想意识 原研制剂 杂质谱 测定结果 A B C D 杂质A不断增加 0 15 0 50 限度0 7 杂质B不断增加 0 20 0 68 限度1 0 杂质C不增加 始终保持在0 43 0 45 杂质D不增加 始终保持在0 06 0 07 仿制原料药和仿制制剂 杂质谱 测定结果 杂质A不断增加 0 12 0 48 限度0 7 杂质B不断增加 0 18 0 66 限度1 0 杂质C不增加 始终保持在0 41 0 43 杂质D不增加 未检出 杂质E不增加 着重讲述 杂质F增加 着重讲述 法国人乐了 因为中国人到法国旅游 基本不看名胜古迹 一味购买奢侈品 让法国人赚得盆满钵满 英国人乐了 因中国药品研发人员争前恐后去该国药典会购买杂质对照品 虽价格远高黄金 但仍乐此不疲 美国人也乐了 因为中国药品研发人员为研究杂质 花费几十万 甚至数百万去购买一台美国造分析仪器 让他们移花接木地发大财 而国人仍在苦闷中 为什么拿出愚公移山的精神与杂质死磕 结果研制出来的部分仿制药对于部分患者的临床疗效还是与原研药有差距 无法获得医生与患者认可 有这样一个段子 从宏观讲述杂质对于临床的意义 口服固体制剂仅是 锦上添花 若主成分尚未吸收 遑论那0 5 杂质 解决主要矛盾后再来研究杂质 故 杂质不是高科技 生物利用度才是高科技 从宏观讲述杂质对于临床的意义 静脉滴注注射剂不良反应与杂质基本无关 有点儿 颠覆 呵呵 详细讲述 世界卫生组织N年前就已指出 能吃药不打针 能打针不输液 的用药原则 盖因 是药三分毒 药物 系指主成分 是把 双刃剑 即有七分优点 三分缺点 2012年本人看到媒体报道 挪威人埃玛 格里森在 中国日报 撰文 讲述自己在中国的经历 我生病了 被人带到医院以便打点滴 打点滴 在挪威 只有快要死去的病人才打点滴 而在中国 得个感冒都要打点滴 还不止1瓶液体 而是5瓶以上 MyGod 部分媒体报道 详见所附资料 1 过度医疗探因 患者热衷输液医院搞创收 来自2014年01月09日17 29央视新闻 2 静脉点滴大国之殇 高利润与高风险 来自21世纪经济报道2013 09 06 对看起来与药物有关的较常见不良事件 以下因素与这些事件关系较为密切 剂量 剂量 mg kg或mg m2 给药方案 疗程 总剂量 其他基础特征 如肾功能状态 人口统计学特征 例如 年龄 性别 种族 伴随用药 药物浓度 如提供了数据 基本与主成分和个人体质差异相关 与杂质无关 导致药物不良反应发生的因素 摘自ICH通用技术文件M4E R1 疗效 模块2 临床回顾和临床概述 模块5 临床研究报告 开展合理用药主题宣传教育活动十分重要 十分紧迫 药品是一把双刃剑 药物用得合理 可以防治疾病 反之 不但不能治病 还会影响身体健康 轻则可能增加病人痛苦 提高医疗费用 重则可能使病人致残甚至死亡 同时 公布了 用药十大原则 其中第二条为 用药要遵循能不用就不用 能少用就不多用 能口服不肌注 能肌注不输液的原则 2013年12月10日 国家卫生和计划生育委员会在举行的例行新闻发布会上说到 1 想必还是相当一部分同仁未能洞察本行业作为高科技行业的核心之处 以为杂质是高科技 以为 强破坏试验 是高科技 本人臆断产生以上现象的原因 2 未能从制药产业链全局和高度理解专业问题 药化 药分 工业药剂学 药分 生物药剂学 药理 药物代谢 对广大患者的临床有效性 这才是重点 也是终点 仅片面强调其中某一环节的技术要素 如此就会造成以偏概全的专业思维 最终 用大炮打蚊子 并将 技术做成了艺术 本人臆断产生以上现象的原因 3 因2006 2007年间注射剂药害事件 不知从何时开始被认为是杂质所为 从此拉开了对杂质深入研究的大幕 本人臆断产生以上现象的原因 已基本呈现 剑走偏锋 误入歧途 之状态 甚至 上天入地 走火入魔 的窘境 具体试验时 已陷 刻舟求剑 缘木求鱼 的学术思维窠臼 落入极度疑神疑鬼 谨小慎微的研发思维桎梏 想为行业发展正本清源 想为众人工作拨云见日 于2013年12月15日在丁香园 分析技术版开办了 杂质研究专栏 遗憾的是 目前国内杂质研究现状 我们已经走得太远 以至于忘记了为什么而出发 黎巴嫩著名诗人纪伯伦 1883 1931 工作感悟 令人欣慰的是 2013年5月 国家药典委员会网站发布了 国家药品标准工作研讨会议纪要 其中明确提出 药品质量标准的关键在于临床 标准的提高不是一味追求某个单一杂质控制 过去我们忽略了临床药学评价 今后要加强质量标准的提高与临床用药的有机结合 标准的制 修订还应考虑社会和经济因素 应科学合理 不宜过度追求高指标 科学的标准不一定都是高精尖的 还应当从药物经济学角度予以客观考虑 这是官方首次旗帜鲜明地阐述出杂质研究的适度性 不禁令人拍手叫好 因许多有识之士早已翘首以盼 望眼欲穿 无独有偶 历经2年多筹备 万众期待的美国FDA药品审评与研究中心 CDER 属下的药品质量办公室 OPQ 于2014年10月正式成立 该部门领导 华裔科学家余煊强博士也曾多次撰文指出 新部门成立后的主要变革点就是 方向上改变 即过去的质量标准是和数据连在一起 而不是和病人连在一起 今后 质量高不高 不是看标准高不高 而是看对病人的效果 更令人欣慰的现象 详见所附资料 1 2014年3月 中国医科大学航空总医院在北京各大医院中率先取消了普通门诊输液 剑指过度输液现象 2 2014年8月 安徽省卫计委下发了 关于加强医疗机构静脉输液管理的通知 文件 指出 充分认识加强静脉输液管理的重要意义 严格掌握静脉输液使用指征 尽可能减少不必要静脉输液 定期开展静脉输液处方点评 进一步加强静脉输液管理监督检查 广泛开展科学规范进行静脉输液的宣传 3 为大医院取消门诊输液叫好 中国医药报 2014年7月25日报道 推荐该书的 第五篇FDA对药物杂质的控制要求 中的 第一章原料药与制剂中的有机杂质 内容 请一定静心阅读 定会让您受益匪浅的 FDA的CDER部门于2012年下半年推出的 质量源于设计 理念应用于仿制药申报 2个模板 北京大学药物信息与工程研究中心组织翻译 购买网址 FDA的CDER部门属下的仿制药审评办公室 OGD 于2006年推出了2个 原料药 制剂 仿制药申报模板 极赋参考价值 网址 http 网页的 ModelQualityOverallSummaries foranextendedreleasecapsule PDF 235KB foranimmediatereleasetablet PDF 314KB 里面的杂质研究与控制极为科学理性 绝没有如我们的部分CDE老师那样 不信您看看 抛砖引玉一下 申报资料的撰写充分体现了 文以载道 文如其人 研发是一个团队的综合比拼 材料的撰写绝非简单堆砌 要提炼浓缩 且文字表达要简明扼要 来龙去脉阐述要清清楚楚 其中既蕴含智商 又包括情商 呵呵 阅读起来要有图文并茂 有赏心悦目之感 研发的出发点 您若想脱颖而出 事半功倍地完成研发工作 首要一点是 打铁还需自身硬 先提升自我的专业水准 唯有自己先相信了 才能在申报材料中说服CDE审评老师 否则 等待您的极有可能就是 劳民伤财 走火入魔 的杂质研究 不信您试试 没啥好说的 拭目以待吧 仅是在技术上依然有争论 体外溶出行为的一致性替代体内生物利用度的一致性概率到底有多大 有没有必要做BE试验 建议 在未有国家明确政策出台之前 企业切忌盲动 因很有可能是徒劳 2 仿制药质量一致性评价 第3部分 国内药企发展的正途 2015年3月4日 2015医药界全国两会代表委员座谈会 上 国家总局副局长吴浈莅临座谈会现场 吴局长发言内容摘录并点评如下 1 当前药品的问题最核心问题是什么 是一个好的问题 绝对不是行业关心的快而社会关心药品质量好 整个社会的药品水平在大踏步提高 但是与发达国家比我们有差距 解读 各企业仅关注申报数量与品种 还有何时获批 但是否能将品质做到与原研制剂一致呢 其实这不是企业责任 是CDE的责任 2 另一方面解决中国的健康问题 降低医疗费用要靠仿制药 别小看仿制药 中国的药品基本大部分是仿制药 仿制药不容易 仿制里面有研究 仿制里面有创新 如果我们的仿制药能做的跟国外的药一模一样 那么我们离创新就是一步之遥 解读 吴局长此次讲话对创新药只字未提 难道是对2008年国家大力鼓吹创新药研发的一种