STEAMI溶栓治疗VIP

STEAMI的溶栓治疗 CCU 背景 冠状动脉内血栓形成梗死相关血管IRA梗塞相关血管的再通治疗关键方法 静脉内溶栓冠脉内溶栓直接PTCA 直接支架 现状 美国每年约有100万人突发急性心肌梗塞 溶栓疗法是临床治疗血栓病的重要方法 自1959年用链激酶治疗心梗己有46年的历史了 目前所有的溶栓药的基本原理都是将纤溶酶原转变成纤溶酶 后者不仅能降解血栓中的纤维蛋白凝块 亦能降解血循环中的纤维蛋白原 凝血因子 和凝血因子 等 从而发挥溶栓作用 而急于急性心梗的病理生理变化过程 要求理想溶栓药要有如下特点 快速特异有效 副作用小 价廉等 目前用于治疗的溶栓剂可分为 血纤蛋白特异的 和 非血纤蛋白特异的 两种 常用溶栓药物 一代尿激酶 UK 链激酶 SK 二代尿激酶原 pro UK 重组链激酶RecombinantStreptokinase r一SK 阿替普酶 艾通立 爱通立 Alteplaseat PA rt PA 葡激酶三代重组葡激酶瑞替普酶 派通欣 Reteplase r PA Lanoteplase n PA TNK t PA替奈替普酶 Tenecteplase 尿激酶 UK 性状从健康人尿中分离的 或从人肾组织培养中获得的一种酶蛋白 为白色或类白色无定形粉末 由分子量分别为33000和54000两部分物质组成 溶于水 每毫克酶蛋白的尿激酶活性应不低于70000国际单位 药理本品直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统 能催化裂解纤溶酶原成纤溶酶 后者不仅能降解纤维蛋白凝块 亦能降解血循环中的纤维蛋白原 凝血因子 和凝血因子 等 从而发挥溶栓作用 药代动力学本品静脉给予后经肝脏快速清除 血浆半衰期约 分钟 少量药物经胆汁和尿液排出 肝硬化等肝功能受损患者其半衰期延长 用法150万单位30分钟静脉滴注 链激酶 SK 药理能使纤维蛋白溶酶原转变为活性的纤维蛋白溶酶 药代动力学血浆半衰期18 33分 用法 1 给药前半小时 先肌注异丙嗪25mg 静注地塞米松2 5 5mg或氢化可的松25 50mg 以预防副反应 出血倾向 感冒样寒颤 发热等 加速给药方案 30钟 静脉滴注 150万单位溶于 9 氯化钠100ml中 全量于30分钟内均匀输入 尿激酶原 pro UK 第二代溶栓药 药理全称单链尿激酶型纤溶酶原激活剂 Singlcchainurokinasctypcplasminogenactivator scu PA 最先由Duckert等 1978 在人胚胎肾细胞培养上清液中提取 与双链多肽的尿激酶不同的是 它是单链多肽 本身并无活性 进入机体后能特异性地与血栓部位的纤维蛋白结合 并被血栓部位存在的微量纤溶酶限制性水解成双链高分子尿激酶而呈现活性 后者再将血栓吸附的纤溶酶原转化成纤溶酶 通过这一连串的酶促反应 pro UK的活性大大增加 引起血栓局部的纤溶现象 导致血栓溶解 而对血浆中的纤维蛋白原分解极少 对全身纤溶活性的影响限制在最小范围 因而表现出选择性溶栓作用 药代动力学血浆半衰期6 8分 用法尿激酶原 20mg静推 继以60mg静脉注射60分钟 重组链激酶RecombinantStreptokinase r一SK 药理毒理重组链激酶与纤溶酶原以1 1克分子比结合成复合物 然后把纤溶酶原激活成纤溶酶 药代动力学血浆中的消除有快慢两个时相 半衰期分别为5 30分钟和83分钟 主要从肝脏经胆道排出 仍保留生物活性 用法r一SK150万IU 5 葡萄糖或生理盐水100ml 30分钟静脉注人 用药前不用激素 溶栓过程中密切观察过敏反应 低血压及出血现象 如发生过敏反应可用抗过敏药或激素 对于特殊病人 如体重过低或明显超重 医生可根据具体情况适当增减剂量 按2万IU kg体重计 组织纤溶酶原激活物 tissueplasminogenactivator t PA t PA蛋白的结构功能特点人t PA是来源于血管内皮细胞的纤溶系统的主要激活剂 t PA分子有五个结构域 各自有特定的结构和功能 N 端部分为Finger F 区 与纤连蛋白的指区高度同源 对血纤蛋白有高亲和力 其后是类表皮生长因子 G E 区 该区的作用是介导t PA结合到肝细胞的己糖受体上 通过心脏从循环血中清除掉t PA t PA有两个由二硫键维系的复杂的三维结构 称为Kringle K 区 这两个K区主要与纤溶酶原激活物抑制剂 PAI 结合 K1区也可与肝细胞受体结合 使t PA迅速从循环血中清除 K2区可能存在Lys结合位点 在结合血纤蛋白时也起次要作用 C 端部分是丝氨酸蛋白酶 P 区 是t PA激活纤溶酶原发挥纤溶活性的重要功能区 同时P区也可与血纤蛋白直接相互作用 Asn的糖链可能影响其结合力 P区的蛋白酶活性把纤溶酶原N 端的一个肽键切开 产生有活性的纤溶酶 反之t PA也可被纤溶酶在Arg Ile之间切开 产生双链结构 其中A链含FGK1K2区 相对分子质量37000 B链33000 是蛋白酶区 A链和B链之间由二硫键维系 Alteplaset PA at PA 或RecombinantTissuePlasminogenActivato rt PA 第二代溶血栓药物alteplase 中文商品名为阿替普酶 rt PA 是一种重组组织型纤溶酶原激活剂 这是世界上第一个基因重组溶栓药 由美国Genetech公司开发 1989年美国FDA批准上市的 是在真核细胞中表达生产的重组t PA 具有与天然t PA相同的结构 对人体无明显免疫原性 药代动力学血浆半衰期4 6分 用法国际 90分钟加速给药法 国内 爱通立8mg静脉内推注 1 2min内推注完 然后用爱通立42mg 生理盐水100ml静脉滴注 90min内滴完 葡激酶 重组葡激酶 recombinantstaphylokinase rSaK 重组葡激酶 rSaK 第三代溶栓药的结构和功能特点 Reteplase r PA 药理r PA是第三代溶栓药的首批产品 它是由大肠杆菌表达的全长t PA的缺失突变体 缺失F G和K1区 由于没有F区只保留了K2区 它对血纤蛋白的亲和力较低 仅为野生型t PA的1 5 且结合是可逆的 据称这使它在溶栓时不会聚集在血凝快表面 可以透入内部 迅速 高效地溶栓 缺失G区 K1区 主要与其抑制剂结合使r PA失活并介导与肝细胞受体的结合 此外 糖链也有利于r PA的肝清除 这些功能域的缺失使r PA具有更长的半衰期 可进一步提高溶栓效力 它在血浆中的半衰期比t PA高2倍药代动力学瑞替普酶T1 2为11 19min 可经肝脏和肾脏排泄 但肾脏排泄为主要途径 用法瑞替普酶 10 10MU 隔30分钟各静推一次 Lanoteplase n PA Lanoteplase是Alteplase的缺失突变体 它在k1区缺失117位点的糖基化位点Asn 和缺失F G区 这些结构改变使n PA血浆中的半衰期显著延长 血纤蛋白亲和力也明显降低 在早期心肌梗塞的n PA静脉治疗 InTIME I期试验中 一次静注n PA达到TIMI 3级流通的比例高于t PA 分别是57 1 和46 4 用药30d后的死亡 再栓塞 心肌失能和出血的比率较低 约11 而Alteplase则为25 TNK t PA TNK t PA是在t PA肽链进行改造所得的突变体 与野生型t PA分子相比 有6个氨基酸被置换 这些置换使TNK t PA的血浆半衰期延长 血纤蛋白特异性增强 可耐受循环血中的抑制剂PAI I 药代动力学血浆初始半衰期20分钟 终末半衰期90 130分钟 在临床试验中 TNK T t PA一次静注给药可达到t PA加速给药时的同等血浆浓度 用药量的安全范围在30 50mg 人 用法40mg5 10秒内静脉注射 替奈替普酶 Tenecteplase 替奈替普酶是第三代溶栓药 可减少AMI病死率 它的半衰期较长 所以只需静脉推注1剂 临床资料证明 替奈替普酶降低AMI病人30天病死率的效果与阿替普酶相近 在ASSENT 2 一项评估新溶栓药的安全性和疗效的研究 研究中 和阿替普酶治疗组病人相比 替奈替普酶治疗组病人输血较少 脑以外出血发生率较低 溶栓药的特异性和再通率 skukrt PAscu PAr PATNK tPArSAK特异性 半衰期1518 334 66 811 1920 90 1306 37 min 再通率326054606380 90minTIMI3 溶栓疗效的评价方法 直接指征 冠状动脉造影TIMI